Litotironina en combinación con el régimen BIT para meduloblastoma con o sin enfermedad residual mínima (PNOC044)

Criterios de inclusión:

1. Fase 1 y Fase 2, Cohorte 1:

   Los participantes deben tener meduloblastoma histológicamente confirmado que haya recaído/progresado tras el tratamiento inicial estándar. Se requiere confirmación tisular del diagnóstico de meduloblastoma en el momento del diagnóstico, pero no se requiere en el momento de la recaída para la entrada en el estudio.

2. Fase 2, Cohorte 2: Los participantes deben tener líquido cefalorraquídeo (LCR) con ADN libre de células (cf-ADN) + evaluado en un laboratorio certificado por CLIA o aprobado por el protocolo. Tras la entrada en el estudio, se recogerá otra muestra de LCR y se analizará centralmente antes del inicio de la terapia del protocolo para verificar la positividad del cf-ADN.

3. Evidencia de enfermedad:

   Fase 1 y Fase 2, Cohorte 1:

   Los participantes pueden tener enfermedad medible o evaluable. Enfermedad medible: Los participantes deben tener enfermedad residual clara en el momento de la inscripción, definida como tumor que es medible en dos dimensiones perpendiculares en la resonancia magnética. Enfermedad evaluable: Enfermedad leptomeníngea difusa O evidencia clara de enfermedad en la resonancia magnética que puede no ser medible en dos dimensiones perpendiculares.

   Fase 2, Cohorte 2:

   Para la cohorte cf-ADN positiva: Los participantes no están obligados a tener enfermedad medible o evaluable, pero deben tener positividad de cf-ADN en un laboratorio certificado por CLIA o aprobado por el protocolo, como se ha indicado anteriormente.

4. Tratamiento previo: Los participantes deben haber recibido tratamiento inicial estándar para meduloblastoma (ya sea con radiación craneoespinal o quimioterapia de alta dosis y rescate con células madre autólogas. Si se utiliza otro tratamiento, debe discutirse con los directores del estudio antes de la participación). Los participantes de la Fase 1 y la Fase 2, cohorte 1, pueden haber recibido quimioterapia y/o radioterapia adicional más allá del tratamiento inicial estándar antes de la inscripción en el ensayo. Los participantes de la Fase 2, cohorte 1, deben haber experimentado al menos una recaída y, como máximo, dos recaídas antes de la inscripción en el estudio.
5. Edad de 1 a 25 años.
6. Puntuación de desempeño: Karnofsky ≥ 50 para participantes > 16 años y Lansky ≥ 50 para participantes ≤ 16 años (ver Apéndice A). Los participantes que no puedan caminar debido a parálisis, pero que estén en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de desempeño.
7. Para aquellos participantes tratados actualmente con levotiroxina (Synthroid), deben tener una dosis estable durante un mínimo de 3 meses antes de la inscripción.

8. Requisitos de función orgánica

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) periférico ≥ 1000/milímetros cúbicos (mm3)
   2. Recuento de plaquetas ≥ 75,000/microlitro (uL) (independiente de transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
   3. Creatinina sérica < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional/de referencia según edad y sexo

   4. Bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN); en presencia de síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 6 veces LSN o bilirrubina directa ≤ 3 veces LSN

      • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el límite superior normal (LSN)
      • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 veces LSN. 3.3.7.4 Función neurológica adecuada definida como:
      • Los participantes con trastorno convulsivo pueden ser inscritos si está bien controlado. Los participantes que tomen anticonvulsivos no inductores de enzimas pueden ser excluidos dependiendo de la(s) interacción(es) con el fármaco del estudio. 3.3.7.5 Función cardíaca adecuada definida como:
      • Función sistólica ventricular izquierda normal en el ecocardiograma transtorácico (ETT) basal
      • La función sistólica ventricular izquierda normal se define como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >55% o fracción de acortamiento (FA) >28%.

   Y

   • No arritmia clínicamente significativa en el ECG basal (la arritmia sinusal, taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, repolarización precoz y bloqueo auriculoventricular de primer grado cuando el intervalo PR < 300 milisegundos (ms) no se consideran arritmias clínicamente significativas).
   • Además, los siguientes hallazgos en el ECG no se consideran clínicamente significativos en el contexto de un ecocardiograma normal:
   • Desviación del eje izquierdo
   • Agrandamiento de la aurícula izquierda
   • Agrandamiento de la aurícula derecha
   • Posible hipertrofia ventricular izquierda
   • Posible hipertrofia ventricular derecha
   • Anomalía inespecífica de la onda T 3.3.7.6 Para la cohorte de la Fase 1, se requiere función normal del eje adrenal. Para aquellos participantes en la cohorte de la Fase 2, deben tener insuficiencia adrenal controlada >3 meses (sin cambios en el reemplazo de esteroides o plan de dosis de estrés durante al menos 3 meses).
   • Función normal del eje adrenal definida como:
   • Cortisol matutino (AM) >11mcg/deciliter (dL)
   • Si el cortisol AM es <11 microgramo (mcg)/dL, prueba de estimulación con cosintropina con aumento a >18
9. Condiciones endocrinas: Los participantes con diabetes insípida, diabetes mellitus o que estén siendo tratados con levotiroxina, deben tener dosis y control estables durante un mínimo de 3 meses antes de la inscripción

10. Solo para la Cohorte 1: los participantes deben haberse recuperado de cualquier procedimiento quirúrgico antes de inscribirse en este estudio (ver a continuación ejemplos de procedimientos quirúrgicos mayores, intermedios y menores):

    1. Los participantes con un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días previos a la inscripción deben ser excluidos.
    2. Los participantes con un procedimiento quirúrgico intermedio dentro de los 14 días previos a la inscripción deben ser excluidos.
    3. Para procedimientos quirúrgicos menores (incluyendo colocación de catéter Broviac o infusaport), los participantes no deben recibir la primera dosis planificada de bevacizumab hasta que la herida esté cicatrizada y hayan transcurrido al menos 7 días.
    4. No debe anticiparse la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
11. Los efectos de L-T3 con quimioterapia en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque los agentes quimioterapéuticos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son conocidos por ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada en el estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la finalización de la administración de L-T3 y quimioterapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja está participando en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.
12. Los participantes deben inscribirse en PNOC COMP si PNOC COMP está abierto a reclutamiento en la institución de inscripción.
13. Un padre/tutor legal o el participante debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado escrito y asentimiento, según corresponda.

Criterios de exclusión:

1. Solo para la Cohorte 1: participantes que hayan sido tratados previamente con BIT en combinación. El tratamiento individual con bevacizumab, irinotecán o TMZ no es un criterio de exclusión.
2. Participantes que hayan recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas previas a la entrada en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes. (Los participantes que reciban quimioterapia directamente en el LCR a dosis no esperadas que sean mielosupresoras pueden haber recibido terapia hasta 7 días antes de la inscripción).
3. Los participantes deben tener al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico o de molécula pequeña o agente de quimioterapia no mielosupresor. Para cualquier agente con eventos adversos conocidos que puedan ocurrir más allá de 7 días después de la administración, el período previo a la inscripción debe ser más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren eventos adversos. Dichos participantes también deben ser discutidos con los directores del estudio.
4. Radiación: Para los participantes en la Fase 1 y la Fase 2, Cohorte 1, el tumor designado como "medible" a efectos del protocolo no debe haber recibido radiación dentro de las 6 semanas previas a la entrada en el estudio y la radiación focal a áreas de enfermedad metastásica sintomática no debe administrarse dentro de los 14 días de la entrada en el estudio. Si ocurre una nueva lesión fuera del campo de radiación, el participante es elegible para inscribirse en cualquier momento desde la finalización de la radiación. Para los participantes de la Cohorte 2, no hay período de lavado requerido para la radioterapia.
5. Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.
6. Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a L-T3 u otros agentes utilizados en el estudio.
7. Los participantes que reciban cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores fuertes o inductores fuertes de enzimas CYP450 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica como el Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante y/o al padre/tutor legal sobre el riesgo de interacciones con otros agentes, y qué hacer si se necesitan prescribir nuevos medicamentos o si el participante está considerando.
8. Enfermedad intercurrente no controlada incluyendo, pero no limitada a, infección activa o en curso.
9. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas o amamantando.
10. Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no serán elegibles si el régimen de terapia para el VIH no ha sido estable durante al menos 4 semanas o hay intención de cambiar el régimen dentro de las 8 semanas siguientes a la inscripción, o si están severamente inmunocomprometidos.
11. Diagnóstico de enfermedad de Graves u otra enfermedad hipertiroidea preexistente.
12. Participantes con desnutrición proteico-calórica severa que, en opinión del investigador, pueden no tolerar la terapia del protocolo.
13. Participantes con enfermedad cardiovascular clínica previa o activa, incluyendo historia de insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, miocardiopatía o disfunción sistólica ventricular en ETT (FEVI <55% o FA <28%), arritmia clínicamente significativa (incluyendo fibrilación auricular, aleteo auricular, ectopia ventricular frecuente), enfermedad vascular periférica clínicamente significativa.
14. Participantes con hipertensión sistémica no controlada (presión arterial sistólica > percentil 95 para edad y altura si el participante es ≤ 17 años)
15. Participantes con diabetes mellitus no controlada (HbA1c >8%) o diabetes insípida no controlada