プラチナ併用療法に難治性または不耐性の進行性小腸腺がん患者におけるエンフォルトゥマブ ベドチン (ENVELOPE)

小腸腺癌は、全消化器がんの3％未満を占めるまれな消化器悪性腫瘍であり、予後不良と関連しています。 遠位十二指腸、空腸、回腸の病変は内視鏡的に検出が困難であり、貧血、閉塞、出血などの症状は疾患が進行してから現れることが多いため、ほとんどの患者は進行期で診断されます。 局所進行または転移性小腸腺癌の患者に対しては、FOLFOXやCapeOXなどのフルオロピリミジンとオキサリプラチンの併用レジメンが、一次全身療法として広く使用されています。 前向き研究では、これらの白金製剤ベースの併用療法による客観的奏効率は約40-50％、中央全生存期間は約13-20か月と報告されています。 しかし、一次治療以降の確立された標準治療はなく、白金製剤ベースの化学療法失敗後の転帰は悲惨で、小規模な後ろ向き研究ではイリノテカン系化学療法やタキサン系薬剤などのレジメンの控えめな活性が示唆されており、日常診療での奏効率は非常に低いです。 腫瘍非依存性承認療法の対象となる標的変異がない場合、一次治療失敗後の多くの患者に対しては、最善の支持療法がデフォルトの推奨となっています。

エンフォルトゥマブ ベドチンは、細胞接着分子Nectin-4を標的とする完全ヒトIgG1κモノクローナル抗体と、プロテアーゼ開裂性リンカーを介して結合した微小管阻害剤モノメチル アウリスタチン Eから構成される抗体薬物複合体です。エンフォルトゥマブ ベドチンが腫瘍細胞表面のNectin-4に結合すると、抗体薬物複合体が細胞内に取り込まれ、モノメチル アウリスタチン Eが細胞内で放出されます。これにより、チューブリンポリマー化の阻害、G2/M期での細胞周期停止、およびアポトーシス細胞死が引き起こされます。 非臨床研究では、Nectin-4への高親和性かつ選択的な結合、Nectin-4依存的なモノメチル アウリスタチン Eの細胞内送達、Nectin-4陽性腫瘍細胞に対する直接的な細胞毒性、および隣接するNectin-4陰性細胞のバイスタンダー殺傷が示されています。 尿路上皮癌患者を対象とした臨床試験では、本試験で使用されるのと同じスケジュール（28日サイクルの1、8、15日に1.25 mg/kgを静脈内投与）が、第I-III相試験で臨床的に意義のある抗腫瘍活性と許容可能な安全性プロファイルを示し、その適応での規制承認につながりました。

小腸腺癌におけるエンフォルトゥマブ ベドチンの公開された臨床データはありません。 このギャップに対処するため、国立がん研究センター中央病院は、小腸腺癌患者の腫瘍サンプルにおけるNectin-4の免疫組織化学的解析を実施しました。 連続して診断された51症例のうち、42の腫瘍（82.4％）でNectin-4発現が検出されました。 緩和化学療法を受けた患者では、Nectin-4陽性はNectin-4陰性疾患と比較して有意に短い全生存期間（中央値12.6か月対43.2か月）と関連しており、より高いレベルのNectin-4発現は、より不良な転帰と相関する傾向がありました。 多変量解析では、不良なパフォーマンスステータスとNectin-4陽性の両方が、独立した不良予後因子として同定されました。 これらの知見は、Nectin-4が小腸腺癌において高発現かつ予後不良であることを示唆しており、この状況下でのNectin-4標的療法の検討に強力な生物学的根拠を提供しています。

この研究者主導試験は、白金製剤併用療法に抵抗性または不耐性の局所進行または転移性小腸腺癌を有する成人を対象に、エンフォルトゥマブ ベドチンの抗腫瘍活性と安全性を評価することを目的とした、前向き、多施設共同、非盲検、単群第II相試験です。 適格患者は、組織学的または細胞学的に確認された切除不能、転移性、または過去の根治的手術後の再発小腸腺癌を有し、Eastern Cooperative Oncology Groupパフォーマンスステータス0-1、登録前14日以内の造影剤を用いたコンピュータ断層撮影による固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）バージョン1.1に基づく少なくとも1つの測定可能病変、およびFOLFOXまたはCapeOXによる過去の治療（文書化された進行、再発、または毒性による中止）を受けている必要があります。 過去の包括的ゲノム検査で腫瘍非依存性承認療法の対象となる変異（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損、BRAF V600E変異）が同定されている場合、患者はそのような療法に抵抗性または不耐性でなければなりません。 Nectin-4発現は登録に必須ではなく、これは尿路上皮癌での経験（Nectin-4レベルに関係なく利益が観察されている）に沿っています。 主な除外基準には、活動性または既往の間質性肺疾患、コントロール不良の糖尿病、臨床的に意義のある眼表面疾患、および試験治療を損なう可能性のある制御不能な併存疾患が含まれます。

エンフォルトゥマブ ベドチンは、各28日サイクルの1、8、15日に1.25 mg/kgの用量で静脈内点滴投与されます。 治療は、画像診断または臨床的な疾患進行、許容できない毒性、同意の撤回まで継続されます。 投与遅延、中断、および段階的な減量は、尿路上皮癌での過去の試験の経験に基づき、特に末梢神経障害、皮膚反応、代謝性有害事象などの治療関連毒性を管理するために規定されています。 支持療法（制吐剤、鎮痛剤、栄養サポート、症状コントロールのための局所放射線療法を含む）は、施設の慣行に従って許可されますが、試験薬以外の併用抗腫瘍療法は禁止されています。

腫瘍評価（胸部、腹部、骨盤の造影CT）は、24週まで8週間ごと、その後は12週間ごと、または臨床的に適応がある場合に、疾患進行が文書化されるまで実施されます。 最良の全奏効と客観的奏効率は、RECISTバージョン1.1に基づき、盲検化された独立中央審査委員会によって評価され、二次エンドポイントのために現地研究者の評価も収集されます。 安全性は、治療中および事前に定義された追跡期間中にモニタリングされ、有害事象は米国国立がん研究所共通有害事象評価基準に従ってグレード分類されます。 特に、皮膚毒性、末梢神経障害、高血糖、眼症状には注意が払われます。これらは、他の腫瘍タイプにおけるエンフォルトゥマブ ベドチンの重要な有害薬物反応として特定されています。 独立委員会は、継続的なリスク-ベネフィット評価を支援するために、蓄積された安全性と有効性データを定期的にレビューします。

主要有効性エンドポイントは、完全解析セットにおける盲検化独立中央審査に基づく客観的奏効率です。 統計デザインは、既存の二次治療選択肢の限られた活性を反映した帰無仮説客観的奏効率5％、およびエンフォルトゥマブ ベドチンの期待客観的奏効率25％を設定した正確二項一段階第II相デザインです。 片側α0.05、検出力90％で、25人の評価可能患者が必要です。少数の評価不能症例を考慮し、計画サンプルサイズは27患者です。 二次エンドポイントには、研究者評価による客観的奏効率、疾患制御率、無増悪生存期間、全生存期間、奏効期間、奏効までの時間、および安全性アウトカムが含まれます。

事前に指定されたトランスレーショナル研究プログラムが試験に組み込まれています。 可能な限り、登録にはアーカイバル腫瘍組織または治療前生検が必要です。 腫瘍Nectin-4発現は、免疫組織化学法により中央で評価され、探索的解析により、Nectin-4発現レベルとエンフォルトゥマブ ベドチンによる臨床転帰との関連が調査されます。 さらに、可能な場合、ベースライン時、治療中、および疾患進行時に、血液および組織バイオスペシメンが収集され、マルチオミクス解析が行われます。 これらの研究は、感受性と抵抗性のメカニズムを解明し、予測的および予後的バイオマーカーを同定し、小腸腺癌におけるその後のバイオマーカー駆動試験の仮説を生成することを目的としています。

本試験は、ヘルシンキ宣言および医薬品の臨床試験の実施の基準に関する国際調和会議ガイドラインに従い、中央調整委員会の監督の下で実施されます。 試験計画書は、主導機関の施設内審査委員会およびすべての参加施設の倫理委員会によって承認されています。 すべての参加者から、研究特有の手順の前に書面によるインフォームドコンセントが得られます。