Enfortumab Vedotin u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem jelita cienkiego opornym lub nietolerującym terapii skojarzonej na bazie platyny (ENVELOPE)

Gruczolakorak jelita cienkiego jest rzadkim nowotworem złośliwym przewodu pokarmowego, który stanowi mniej niż 3% wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego i wiąże się z niekorzystnym rokowaniem. U większości pacjentów choroba jest diagnozowana w zaawansowanym stadium, ponieważ zmiany w dystalnej części dwunastnicy, jelicie czczym i jelicie krętym są trudne do wykrycia endoskopowo, a objawy takie jak anemia, niedrożność lub krwawienie często pojawiają się dopiero po postępie choroby. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem jelita cienkiego powszechnie stosowane schematy fluoropirymidyny z oksaliplatyną, takie jak FOLFOX i CapeOX, są szeroko stosowane jako pierwsza linia leczenia systemowego. Badania prospektywne wykazały odsetek obiektywnych odpowiedzi wynoszący około 40-50% i medianę przeżycia całkowitego około 13-20 miesięcy przy stosowaniu tych kombinacji opartych na platynie. Jednak poza leczeniem pierwszego rzutu nie ma ustalonego standardu opieki, a wyniki po niepowodzeniu chemioterapii opartej na platynie są niezadowalające, z niewielkimi retrospektywnymi seriami sugerującymi umiarkowaną aktywność schematów takich jak chemioterapia oparta na irynotekanie lub taksanach oraz bardzo niskie odsetki odpowiedzi w praktyce klinicznej. W przypadku braku celowanych zmian kwalifikujących do terapii zatwierdzonych niezależnie od typu nowotworu, najlepsza opieka wspomagająca pozostaje domyślną rekomendacją dla wielu pacjentów po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu.

Enfortumab vedotin jest koniugatem przeciwciała z lekiem, składającym się z w pełni ludzkiego monoklonalnego przeciwciała IgG1κ skierowanego przeciwko cząsteczce adhezji komórkowej Nectin-4, połączonego za pomocą rozszczepialnego przez proteazy łącznika z inhibitorem mikrotubul monometylowym auristatyną E. Wiązanie enfortumabu vedotin z Nectin-4 na powierzchni komórki nowotworowej prowadzi do internalizacji koniugatu przeciwciała z lekiem i wewnątrzkomórkowego uwolnienia monometylowego auristatyny E, powodując zaburzenie polimeryzacji tubuliny, zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2/M i apoptozę komórek. Badania przedkliniczne wykazały wysokie powinowactwo i selektywne wiązanie z Nectin-4, zależne od Nectin-4 dostarczanie monometylowego auristatyny E do wnętrza komórek, bezpośrednią cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych dodatnich pod względem Nectin-4 oraz efekt bystander (zabijanie sąsiednich komórek ujemnych pod względem Nectin-4). W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem urotelialnym ten sam schemat stosowany w tym badaniu (1,25 mg/kg dożylnie w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu) wykazał klinicznie znaczącą aktywność przeciwnowotworową i akceptowalny profil bezpieczeństwa w badaniach fazy I-III, co doprowadziło do zatwierdzenia regulacyjnego w tym wskazaniu.

Nie ma opublikowanych danych klinicznych dotyczących enfortumabu vedotin w gruczolakoraku jelita cienkiego. Aby wypełnić tę lukę, Narodowe Centrum Onkologii przeprowadziło immunohistochemiczne analizy ekspresji Nectin-4 w próbkach guzów od pacjentów z gruczolakorakiem jelita cienkiego. Spośród 51 kolejno zdiagnozowanych przypadków ekspresję Nectin-4 wykryto w 42 guzach (82,4%). U pacjentów, którzy otrzymali paliatywną chemioterapię, dodatniość Nectin-4 wiązała się z istotnie krótszym przeżyciem całkowitym w porównaniu z chorobą ujemną pod względem Nectin-4 (mediana 12,6 vs 43,2 miesiące), a wyższe poziomy ekspresji Nectin-4 miały tendencję do korelacji z gorszymi wynikami. W analizie wieloczynnikowej zły stan sprawności i dodatniość Nectin-4 zostały zidentyfikowane jako niezależne niekorzystne czynniki prognostyczne. Te odkrycia sugerują, że Nectin-4 jest zarówno wysoko eksprymowane, jak i niekorzystne prognostycznie w gruczolakoraku jelita cienkiego, dostarczając silnego biologicznego uzasadnienia do zbadania terapii celowanej w Nectin-4 w tym kontekście.

To badanie zainicjowane przez badacza jest prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy II zaprojektowanym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej i bezpieczeństwa enfortumabu vedotin u dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem jelita cienkiego, który jest oporny lub nietolerancyjny na terapię skojarzoną opartą na platynie. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak jelita cienkiego, który jest nieoperacyjny, przerzutowy lub nawrotowy po wcześniejszej radykalnej operacji, stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1, co najmniej jedną mierzalną zmianę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 na kontrastowej tomografii komputerowej w ciągu 14 dni przed rejestracją oraz wcześniejsze leczenie FOLFOX lub CapeOX z udokumentowaną progresją, nawrotem lub przerwaniem z powodu toksyczności. Jeśli wcześniejsze kompleksowe badania genomowe wykazały zmiany kwalifikujące do terapii zatwierdzonych niezależnie od typu nowotworu (na przykład wysoką niestabilność mikrosatelitarną lub niedobór naprawy błędnie sparowanych, mutację BRAF V600E), pacjenci muszą być oporni lub nietolerancyjni na takie terapie. Ekspresja Nectin-4 nie jest wymagana do rekrutacji, zgodnie z doświadczeniem w raku urotelialnym, gdzie korzyść obserwowano niezależnie od poziomu Nectin-4. Kluczowe kryteria wykluczenia obejmują aktywną lub wcześniejszą śródmiąższową chorobę płuc, źle kontrolowaną cukrzycę, klinicznie istotną chorobę powierzchni oka oraz niekontrolowane choroby współistniejące, które mogłyby zagrozić terapii zgodnej z protokołem.

Enfortumab vedotin będzie podawany w dawce 1,25 mg/kg jako wlew dożylny w dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. Leczenie będzie kontynuowane do postępu choroby w badaniach obrazowych lub klinicznego, nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania zgody. Opóźnienia, przerwy i stopniowe redukcje dawek są określone w celu zarządzania toksycznością związaną z leczeniem, szczególnie neuropatią obwodową, reakcjami skórnymi i niepożądanymi zdarzeniami metabolicznymi, na podstawie doświadczeń z wcześniejszych badań w raku urotelialnym. Środki opieki wspomagającej, w tym leki przeciwwymiotne, przeciwbólowe, wsparcie żywieniowe i miejscowa radioterapia w celu kontroli objawów, są dozwolone zgodnie z praktyką instytucjonalną, podczas gdy jednoczesne terapie przeciwnowotworowe inne niż badany lek są zabronione.

Oceny guza za pomocą kontrastowej TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy będą przeprowadzane co 8 tygodni do 24 tygodnia, a następnie co 12 tygodni lub w zależności od wskazań klinicznych, aż do udokumentowanej progresji choroby. Najlepsza ogólna odpowiedź i odsetek obiektywnych odpowiedzi będą oceniane zgodnie z RECIST wersja 1.1 przez zaślepiony, niezależny centralny komitet oceniający, z równoczesnym zbieraniem ocen lokalnych badaczy dla drugorzędowego punktu końcowego. Bezpieczeństwo będzie monitorowane przez cały okres leczenia i w ustalonym okresie obserwacji, z klasyfikacją niepożądanych zdarzeń według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Szczególną uwagę zwróci się na toksyczność skórną, neuropatię obwodową, hiperglikemię i zdarzenia oczne, które zostały zidentyfikowane jako ważne niepożądane reakcje na lek dla enfortumabu vedotin w innych typach nowotworów. Niezależny komitet będzie okresowo przeglądać gromadzące się dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w celu wsparcia ciągłej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności to odsetek obiektywnych odpowiedzi oparty na zaślepionej, niezależnej centralnej ocenie w pełnym zbiorze analizy. Projekt statystyczny to dokładny dwumianowy jednofazowy projekt fazy II z hipotezą zerową odsetka obiektywnych odpowiedzi wynoszącego 5%, odzwierciedlającą ograniczoną aktywność istniejących opcji drugiej linii, i oczekiwanym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi wynoszącym 25% dla enfortumabu vedotin. Przy jednostronnym alfa 0,05 i mocy 90% wymaganych jest 25 pacjentów podlegających ocenie; uwzględniając niewielką liczbę przypadków niepodlegających ocenie, planowana wielkość próby wynosi 27 pacjentów. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany przez badacza, odsetek kontroli choroby, przeżycie wolne od progresji, przeżycie całkowite, czas trwania odpowiedzi, czas do odpowiedzi i wyniki bezpieczeństwa.

W badanie wbudowany jest wstępnie określony program badań translacyjnych. Archiwalna tkanka guza lub biopsja przed leczeniem jest wymagana do rekrutacji, gdy tylko jest to możliwe. Ekspresja Nectin-4 w guzie będzie oceniana centralnie za pomocą immunohistochemii, a analizy eksploracyjne będą badać związek między poziomami ekspresji Nectin-4 a wynikami klinicznymi z enfortumabem vedotin. Dodatkowo, próbki biologiczne krwi i tkanek będą pobierane na początku, w trakcie leczenia i przy progresji choroby, w miarę możliwości, do analiz wieloomicznych. Te badania mają na celu wyjaśnienie mechanizmów wrażliwości i oporności, identyfikację predykcyjnych i prognostycznych biomarkerów oraz generowanie hipotez dla kolejnych badań napędzanych biomarkerami w gruczolakoraku jelita cienkiego.

Badanie jest prowadzone pod nadzorem centralnego komitetu koordynacyjnego, zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Leków Stosowanych u Ludzi dotyczącymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Protokół został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną wiodącej instytucji oraz przez komisje etyczne we wszystkich uczestniczących ośrodkach. Pisemną świadomą zgodę uzyska się od wszystkich uczestników przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania.