Enfortumab Vedotin hos pasienter med avansert tynntarmsadenokarsinom som er refraktære eller ikke tåler platina-basert kombinasjonsterapi (ENVELOPE)

Småtarmsadenokarsinom er en sjelden gastrointestinal malignitet som utgjør færre enn 3 % av alle gastrointestinale kreftformer og er assosiert med dårlig prognose. De fleste pasienter diagnostiseres på et avansert stadium fordi lesjoner i distalt duodenum, jejunum og ileum er vanskelige å oppdage endoskopisk, og symptomer som anemi, obstruksjon eller blødning viser seg ofte først etter at sykdommen har utviklet seg. For pasienter med lokalt avansert eller metastatisk småtarmsadenokarsinom brukes fluoropyrimidin-pluss-oksaliplatin-regimer som FOLFOX og CapeOX i stor utstrekning som første linjes systemisk behandling. Prospektive studier har rapportert objektive responsrater på omtrent 40–50 % og median total overlevelse på omtrent 13–20 måneder med disse platina-baserte kombinasjonene. Det er imidlertid ingen etablert standardbehandling utover første linjes behandling, og utfallene etter mislykket platina-basert kjemoterapi er dårlige, med små retrospektive serier som antyder moderat aktivitet av regimer som irinotekan-basert kjemoterapi eller taxaner og svært lave responsrater i rutinepraksis. I fravær av målrettbare forandringer som kvalifiserer for tumor-agnostisk godkjente terapier, forblir best støttende behandling standardanbefalingen for mange pasienter etter mislykket første linjes behandling.

Enfortumab vedotin er en antistoff-legemiddelkonjugat som består av et fullstendig humant IgG1κ-monoklonalt antistoff rettet mot celleadhesjonsmolekylet Nectin-4, bundet via en proteasespaltbar linker til mikrotubulihemmeren monomethyl auristatin E. Binding av enfortumab vedotin til Nectin-4 på tumorcellens overflate fører til internalisering av antistoff-legemiddelkonjugatet og intracellulær frigjøring av monomethyl auristatin E, noe som resulterer i forstyrrelse av tubulinpolymerisering, cellecyklusarrest i G2/M-fasen og apoptotisk celledød. Ikke-kliniske studier har vist høy-affinitet og selektiv binding til Nectin-4, Nectin-4-avhengig intracellulær levering av monomethyl auristatin E, direkte cytotoksisitet mot Nectin-4-positive tumorceller og tilfeldig dreping av tilstøtende Nectin-4-negative celler. I kliniske studier på pasienter med urothelialcarcinom har samme skjema som brukes i denne studien (1,25 mg/kg intravenøst dag 1, 8 og 15 i en 28-dagers syklus) vist klinisk meningsfull antikreftaktivitet og et akseptabelt sikkerhetsprofil i fase I–III-studier, noe som har ført til regulatorisk godkjenning i den indikasjonen.

Det finnes ingen publiserte kliniske data for enfortumab vedotin i småtarmsadenokarsinom. For å fylle dette gapet, utførte National Cancer Center Hospital immunohistokjemiske analyser av Nectin-4 i tumorprøver fra pasienter med småtarmsadenokarsinom. Blant 51 påfølgende diagnostiserte tilfeller ble Nectin-4-uttrykk påvist i 42 tumorer (82,4 %). Hos pasienter som fikk palliativ kjemoterapi, var Nectin-4-positivitet assosiert med signifikant kortere total overlevelse sammenlignet med Nectin-4-negativ sykdom (median 12,6 vs 43,2 måneder), og høyere nivåer av Nectin-4-uttrykk hadde en tendens til å korrelere med dårligere utfall. I multivariabel analyse ble dårlig ytelsestatus og Nectin-4-positivitet begge identifisert som uavhengige uønskede prognostiske faktorer. Disse funnene tyder på at Nectin-4 både er høyt uttrykt og prognostisk ugunstig i småtarmsadenokarsinom, noe som gir en sterk biologisk rasjonalitet for å undersøke Nectin-4-målrettet terapi i denne sammenhengen.

Denne forsker-initierte studien er en prospektiv, multikenter, åpen, enkelarms fase II-studie designet for å evaluere antikreftaktivitet og sikkerhet av enfortumab vedotin hos voksne med lokalt avansert eller metastatisk småtarmsadenokarsinom som er refraktær eller intolerant til platina-basert kombinasjonsterapi. Kvalifiserte pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet småtarmsadenokarsinom som er ufjerntagelig, metastatisk eller tilbakevendende etter tidligere kurativ kirurgi, Eastern Cooperative Oncology Group ytelsestatus 0–1, minst én målebar lesjon etter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 på kontrastforsterket datatomografi innen 14 dager før registrering, og tidligere behandling med FOLFOX eller CapeOX med dokumentert progresjon, tilbakefall eller avbrudd på grunn av toksisitet. Hvor tidligere omfattende genomisk testing har identifisert forandringer som kvalifiserer for tumor-agnostisk godkjente terapier (for eksempel høy mikrosatellittinstabilitet eller mismatch-reparasjonssvikt, BRAF V600E-mutasjon), må pasienter være refraktære eller intolerante til slike terapier. Nectin-4-uttrykk kreves ikke for inkludering, i tråd med erfaring i urothelialcarcinom, hvor nytte er observert uavhengig av Nectin-4-nivå. Viktige eksklusjonskriterier inkluderer aktiv eller tidligere interstitiell lungesykdom, dårlig kontrollert diabetes, klinisk signifikant okulær overflatesykdom og ukontrollerte komorbiditeter som kan kompromittere protokollbehandling.

Enfortumab vedotin vil bli administrert i en dose på 1,25 mg/kg som intravenøs infusjon dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus. Behandlingen vil fortsettes til radiografisk eller klinisk sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, samtykkertrekk. Dosisforsinkelser, avbrudd og trinnvise dosisreduksjoner er spesifisert for å håndtere behandlingsrelaterte toksisiteter, spesielt perifer nevropati, hudreaksjoner og metaboliske bivirkninger, basert på erfaring fra tidligere studier i urothelialcarcinom. Støttende behandlingstiltak, inkludert antiemetika, analgetika, ernæringsstøtte og lokal stråleterapi for symptomkontroll, er tillatt i henhold til institusjonell praksis, mens samtidige antineoplastiske terapier annet enn studielegemiddelet er forbudt.

Tumorvurderinger med kontrastforsterket CT av brystkasse, abdomen og bekken vil bli utført hver 8. uke opp til uke 24 og hver 12. uke deretter, eller som klinisk indikert, til dokumentert sykdomsprogresjon. Den beste totale responsen og objektiv responsrate vil bli evaluert i henhold til RECIST versjon 1.1 av en blindet, uavhengig sentral vurderingskomité, med lokale forskervurderinger også innhentet for sekundært endepunkt. Sikkerhet vil bli overvåket gjennom hele behandlingen og i en forhåndsdefinert oppfølgningsperiode, med bivirkninger gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Spesiell oppmerksomhet vil bli rettet mot hudtoksisitet, perifer nevropati, hyperglykemi og okulære hendelser, som er identifisert som viktige legemiddelbivirkninger for enfortumab vedotin i andre tumortyper. En uavhengig komité vil periodisk gjennomgå akkumulerende sikkerhets- og effektdata for å støtte pågående risiko-fordel vurdering.

Det primære effektendepunktet er den objektive responsraten basert på blindet uavhengig sentral gjennomgang i full analysemengde. Den statistiske designen er en eksakt binomial enkelt-trinns fase II-design med en nullhypotese objektiv responsrate på 5 %, som reflekterer den begrensede aktiviteten til eksisterende andre linjes alternativer, og en forventet objektiv responsrate på 25 % for enfortumab vedotin. Med en ensidig alfa på 0,05 og 90 % styrke, kreves 25 evaluerbare pasienter; med tillatelse for et lite antall ikke-evaluerbare tilfeller, er den planlagte utvalgsstørrelsen 27 pasienter. Sekundære endepunkter inkluderer forsker-vurdert objektiv responsrate, sykdomskontrollrate, progresjonsfri overlevelse, total overlevelse, responsvarighet, tid til respons og sikkerhetsutfall.

Et forhåndsspesifisert translasjonsforskningsprogram er innebygd i studien. Arkivtumorvev eller en pre-behandlingsbiopsi kreves for inkludering når det er mulig. Tumor Nectin-4-uttrykk vil bli evaluert sentralt ved immunohistokjemi, og utforskende analyser vil undersøke sammenhengen mellom Nectin-4-uttrykksnivåer og kliniske utfall med enfortumab vedotin. I tillegg vil blod- og vevsbioprøver bli samlet ved baseline, under behandling og ved sykdomsprogresjon, der mulig, for multi-omics analyser. Disse studiene har som mål å belyse mekanismene for sensitivitet og resistens, identifisere prediktive og prognostiske biomarkører og generere hypoteser for påfølgende biomarkør-drevne studier i småtarmsadenokarsinom.

Studien utføres under tilsyn av et sentralt koordineringsutvalg, i samsvar med Helsinkierklæringen og International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guideline for Good Clinical Practice retningslinjer. Protokollen er godkjent av den institusjonelle gjennomgangskomiteen ved ledende institusjon og av etiske komiteer ved alle deltakende steder. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere før noen studiespesifikke prosedyrer.