Enfortumab Vedotin hos patienter med avancerad adenokarcinom i tunntarmen som är refraktära eller intoleranta mot platina-baserad kombinationsbehandling (ENVELOPE)

Adenocarcinom i tunntarmen är en sällsynt gastrointestinal malignitet som står för färre än 3 % av alla gastrointestinala cancerformer och är förknippad med dålig prognos. De flesta patienter diagnosticeras i ett avancerat stadium eftersom lesioner i distala duodenum, jejunum och ileum är svåra att upptäcka endoskopiskt, och symtom som anemi, obstruktion eller blödning ofta uppträder först efter att sjukdomen har framskridit. För patienter med lokalt avancerat eller metastaserande adenocarcinom i tunntarmen används fluoropyrimidin plus oxaliplatin-regimer som FOLFOX och CapeOX i stor utsträckning som första linjens systemiska behandling. Prospektiva studier har rapporterat objektiva svarsfrekvenser på cirka 40–50 % och median överlevnad på cirka 13–20 månader med dessa platina-baserade kombinationer. Det finns dock ingen etablerad standardvård utöver första linjens behandling, och utfallen efter misslyckande med platina-baserad kemoterapi är dåliga, med små retrospektiva serier som tyder på måttlig aktivitet hos regimer som irinotekan-baserad kemoterapi eller taxaner och mycket låga svarsfrekvenser i rutinpraxis. I avsaknad av målbar förändring som kvalificerar för tumör-agnostiska godkända terapier förblir bästa stödjande vård den standardrekommendation för många patienter efter misslyckande med första linjens behandling.

Enfortumab vedotin är en antikropp-läkemedelskonjugat som består av en helt mänsklig IgG1κ monoklonal antikropp riktad mot celladhesionsmolekylen Nectin-4, länkad via en proteas-spjälkbar länk till mikrotubulinhämmaren monometyl auristatin E. Bindning av enfortumab vedotin till Nectin-4 på tumörcellens yta leder till internalisering av antikropp-läkemedelskonjugatet och intracellulär frisättning av monometyl auristatin E, vilket resulterar i störning av tubulinpolymerisering, cellcykelarrest i G2/M-fasen och apoptotisk celldöd. Icke-kliniska studier har visat högaffinitets- och selektiv bindning till Nectin-4, Nectin-4-beroende intracellulär leverans av monometyl auristatin E, direkt cytotoxicitet mot Nectin-4-positiva tumörceller och bystander-dödande av angränsande Nectin-4-negativa celler. I kliniska prövningar hos patienter med urotelialcarcinom har samma schema som används i denna prövning (1,25 mg/kg intravenöst dag 1, 8 och 15 i en 28-dagarscykel) visat kliniskt meningsfull antitumöraktivitet och en acceptabel säkerhetsprofil i fas I–III-studier, vilket lett till regulatoriskt godkännande för den indikationen.

Det finns inga publicerade kliniska data för enfortumab vedotin i adenocarcinom i tunntarmen. För att adressera detta gap genomförde National Cancer Center Hospital immunohistokemiska analyser av Nectin-4 i tumörprover från patienter med adenocarcinom i tunntarmen. Bland 51 konsekutivt diagnostiserade fall upptäcktes Nectin-4-uttryck i 42 tumörer (82,4 %). Hos patienter som fick palliativ kemoterapi var Nectin-4-positivitet associerad med signifikant kortare total överlevnad jämfört med Nectin-4-negativ sjukdom (median 12,6 vs 43,2 månader), och högre nivåer av Nectin-4-uttryck tenderade att korrelera med sämre utfall. I multivariabel analys identifierades både dåligt prestandastatus och Nectin-4-positivitet som oberoende ogynnsamma prognostiska faktorer. Dessa fynd tyder på att Nectin-4 både är högt uttryckt och prognostiskt ogynnsamt i adenocarcinom i tunntarmen, vilket ger en stark biologisk motivering för att undersöka Nectin-4-riktad behandling i detta sammanhang.

Denna forskarinitierade studie är en prospektiv, multicentrisk, öppen, enarms fas II-prövning utformad för att utvärdera antitumöraktiviteten och säkerheten hos enfortumab vedotin hos vuxna med lokalt avancerat eller metastaserande adenocarcinom i tunntarmen som är refraktärt eller intoleranta mot platina-baserad kombinationsbehandling. Behöriga patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenocarcinom i tunntarmen som är oresekabelt, metastaserande eller återkommande efter tidigare kurativ kirurgi, Eastern Cooperative Oncology Group prestandastatus 0–1, minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 på kontrastförstärkt datortomografi inom 14 dagar före registrering, och tidigare behandling med FOLFOX eller CapeOX med dokumenterad progression, återfall eller avbrott på grund av toxicitet. Om tidigare omfattande genomisk testning har identifierat förändringar som kvalificerar för tumör-agnostiska godkända terapier (t.ex. hög mikrosatellitinstabilitet eller mismatch-reparationsbrist, BRAF V600E-mutation), måste patienter vara refraktära eller intoleranta mot sådana behandlingar. Nectin-4-uttryck krävs inte för deltagande, i linje med erfarenheter från urotelialcarcinom, där fördel har observerats oavsett Nectin-4-nivå. Viktiga exklusionskriterier inkluderar aktiv eller tidigare interstitiell lungsjukdom, dåligt kontrollerad diabetes, kliniskt signifikant okulär ytsjukdom och okontrollerade komorbiditeter som kan äventyra protokollbehandlingen.

Enfortumab vedotin kommer att administreras i en dos av 1,25 mg/kg som en intravenös infusion dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel. Behandlingen kommer att fortsätta tills radiografisk eller klinisk sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, eller återkallelse av samtycke. Dosfördröjningar, avbrott och stegvisa dosreduktioner är specificerade för att hantera behandlingsrelaterade toxiciteter, särskilt perifer neuropati, hudreaktioner och metaboliska biverkningar, baserat på erfarenheter från tidigare prövningar i urotelialcarcinom. Stödjande vårdåtgärder, inklusive antiemetika, analgetika, nutritionsstöd och lokal strålbehandling för symtomkontroll, är tillåtna enligt institutionell praxis, medan samtidiga antineoplastiska terapier förutom studieläkemedlet är förbjudna.

Tumörbedömningar med kontrastförstärkt DT av bröst, buk och bäcken kommer att utföras var 8:e vecka upp till vecka 24 och därefter var 12:e vecka, eller som kliniskt indikerat, tills dokumenterad sjukdomsprogression. Den bästa totala responsen och objektiva svarsfrekvensen kommer att utvärderas enligt RECIST version 1.1 av en blindad, oberoende central granskningskommitté, med lokala forskarbedömningar också insamlade för den sekundära slutpunkten. Säkerheten kommer att övervakas under hela behandlingen och under en fördefinierad uppföljningsperiod, med biverkningar graderade enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Särskild uppmärksamhet kommer att ägnas åt hudtoxicitet, perifer neuropati, hyperglykemi och okulära händelser, som har identifierats som viktiga läkemedelsbiverkningar för enfortumab vedotin i andra tumörtyper. En oberoende kommitté kommer regelbundet att granska ackumulerande säkerhets- och effektdata för att stödja pågående risk-fördel-utvärdering.

Den primära effektslutpunkten är den objektiva svarsfrekvensen baserad på blindad oberoende central granskning i den fulla analysuppsättningen. Den statistiska utformningen är en exakt binomial enstegs fas II-design med en nollhypotesobjektiv svarsfrekvens på 5 %, vilket återspeglar den begränsade aktiviteten hos befintliga andra linjens alternativ, och en förväntad objektiv svarsfrekvens på 25 % för enfortumab vedotin. Med en enkelriktad alfa på 0,05 och 90 % styrka krävs 25 utvärderbara patienter; med hänsyn till ett litet antal icke-utvärderbara fall är den planerade urvalsstorleken 27 patienter. Sekundära slutpunkter inkluderar forskarbedömd objektiv svarsfrekvens, sjukdomskontrollfrekvens, progressionsfri överlevnad, total överlevnad, responslängd, tid till respons och säkerhetsutfall.

Ett förutbestämt translationsforskningsprogram är inbäddat i prövningen. Arkivtumörvävnad eller en förbehandlingsbiopsi krävs för deltagande när det är möjligt. Tumör Nectin-4-uttryck kommer att utvärderas centralt med immunohistokemi, och explorativa analyser kommer att undersöka associationen mellan Nectin-4-uttrycksnivåer och kliniska utfall med enfortumab vedotin. Dessutom kommer blod- och vävnadsbiospeciminer att samlas in vid baslinje, under behandling och vid sjukdomsprogression, där möjligt, för multi-omics-analyser. Dessa studier syftar till att klargöra mekanismerna för känslighet och resistens, identifiera prediktiva och prognostiska biomarkörer och generera hypoteser för efterföljande biomarkör-drivna prövningar i adenocarcinom i tunntarmen.

Prövningen genomförs under överinseende av en central samordningskommitté, i enlighet med Helsingforsdeklarationen och International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guideline for Good Clinical Practice-riktlinjer. Protokollet har godkänts av den ledande institutionens institutional review board och av etikkommittéer på alla deltagande platser. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare före några studiespecifika procedurer.