Enfortumab Vedotin bij patiënten met gevorderd adenocarcinoom van de dunne darm dat refractair of intolerant is voor platinumbasede combinatietherapie (ENVELOPE)

Adenocarcinoom van de dunne darm is een zeldzame maligniteit van het maag-darmkanaal die minder dan 3% van alle gastro-intestinale kankers uitmaakt en wordt geassocieerd met een slechte prognose. De meeste patiënten worden in een gevorderd stadium gediagnosticeerd omdat laesies in het distale duodenum, jejunum en ileum endoscopisch moeilijk te detecteren zijn, en symptomen zoals anemie, obstructie of bloedingen vaak pas verschijnen nadat de ziekte is gevorderd. Voor patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de dunne darm worden fluoropyrimidine plus oxaliplatineregimes zoals FOLFOX en CapeOX veel gebruikt als eerstelijns systemische therapie. Prospectieve studies hebben objectieve responspercentages van ongeveer 40-50% en een mediane algehele overleving van ongeveer 13-20 maanden gerapporteerd met deze op platina gebaseerde combinaties. Er is echter geen vastgestelde standaardzorg na eerstelijnsbehandeling, en de uitkomsten na falen van op platina gebaseerde chemotherapie zijn somber, waarbij kleine retrospectieve reeksen bescheiden activiteit suggereren van regimes zoals op irinotecan gebaseerde chemotherapie of taxanen en zeer lage responspercentages in de routinematige praktijk. Bij afwezigheid van doelbare mutaties die in aanmerking komen voor goedgekeurde tumo-ragnostische therapieën, blijft de beste ondersteunende zorg de standaardaanbeveling voor veel patiënten na falen van eerstelijnstherapie.

Enfortumab vedotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat samengesteld uit een volledig menselijk IgG1κ monoklonaal antilichaam gericht tegen het celadhesiemolecuul Nectin-4, gekoppeld via een protease-splitsbare linker aan de microtubule-remmer monomethyl auristatine E. Binding van enfortumab vedotin aan Nectin-4 op het oppervlak van de tumorcel leidt tot internalisatie van het antilichaam-geneesmiddelconjugaat en intracellulaire afgifte van monomethyl auristatine E, resulterend in verstoring van tubulinpolymerisatie, celcyclusarrest in de G2/M-fase en apoptotische celdood. Niet-klinische studies hebben hoogaffiene en selectieve binding aan Nectin-4, Nectin-4-afhankelijke intracellulaire afgifte van monomethyl auristatine E, directe cytotoxiciteit tegen Nectin-4-positieve tumorcellen en bystander-doding van aangrenzende Nectin-4-negatieve cellen aangetoond. In klinische onderzoeken bij patiënten met urotheelcarcinoom heeft hetzelfde schema gebruikt in deze studie (1,25 mg/kg intraveneus op dagen 1, 8 en 15 van een 28-dagen cyclus) klinisch betekenisvolle antitumoractiviteit en een acceptabel veiligheidsprofiel aangetoond in fase I-III studies, wat heeft geleid tot goedkeuring door regelgevende instanties voor die indicatie.

Er zijn geen gepubliceerde klinische gegevens voor enfortumab vedotin bij adenocarcinoom van de dunne darm. Om deze leemte aan te pakken, voerde het National Cancer Center Hospital immunohistochemische analyses uit van Nectin-4 in tumorstalen van patiënten met adenocarcinoom van de dunne darm. Onder 51 opeenvolgend gediagnosticeerde gevallen werd Nectin-4-expressie gedetecteerd in 42 tumoren (82,4%). Bij patiënten die palliatieve chemotherapie kregen, was Nectin-4-positiviteit geassocieerd met significant kortere algehele overleving vergeleken met Nectin-4-negatieve ziekte (mediaan 12,6 vs 43,2 maanden), en hogere niveaus van Nectin-4-expressie correleerden vaak met slechtere uitkomsten. In multivariabele analyse werden slechte performance status en Nectin-4-positiviteit beide geïdentificeerd als onafhankelijke nadelige prognostische factoren. Deze bevindingen suggereren dat Nectin-4 zowel sterk tot expressie komt als prognostisch ongunstig is bij adenocarcinoom van de dunne darm, wat een sterke biologische redenatie biedt om Nectin-4-gerichte therapie in deze setting te onderzoeken.

Deze door de onderzoeker geïnitieerde studie is een prospectieve, multicentrische, open-label, single-arm fase II studie die is ontworpen om de antitumoractiviteit en veiligheid van enfortumab vedotin te evalueren bij volwassenen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de dunne darm dat refractair of intolerant is voor op platina gebaseerde combinatietherapie. In aanmerking komende patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dunne darm hebben dat niet-resectabel, gemetastaseerd of recidiverend is na eerdere curatieve chirurgie, Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-1, ten minste één meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 op contrastversterkte computertomografie binnen 14 dagen vóór registratie, en eerdere behandeling met FOLFOX of CapeOX met gedocumenteerde progressie, recidief of stopzetting vanwege toxiciteit. Waar eerdere uitgebreide genomische testen mutaties hebben geïdentificeerd die in aanmerking komen voor goedgekeurde tumo-ragnostische therapieën (bijvoorbeeld hoge microsatellietinstabiliteit of mismatch-repair-deficiëntie, BRAF V600E-mutatie), moeten patiënten refractair of intolerant zijn voor dergelijke therapieën. Nectin-4-expressie is niet vereist voor inclusie, in overeenstemming met ervaring bij urotheelcarcinoom, waar voordeel is waargenomen ongeacht het Nectin-4-niveau. Belangrijke exclusiecriteria zijn onder meer actieve of eerdere interstitiële longziekte, slecht gecontroleerde diabetes, klinisch significante oculaire oppervlakziekte en ongecontroleerde comorbiditeiten die protocoltherapie in gevaar kunnen brengen.

Enfortumab vedotin wordt toegediend in een dosering van 1,25 mg/kg als intraveneuze infusie op dagen 1, 8 en 15 van elke 28-dagen cyclus. Behandeling wordt voortgezet tot radiologische of klinische ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming. Dosisvertragingen, onderbrekingen en stapsgewijze dosisverlagingen zijn gespecificeerd om behandeling-gerelateerde toxiciteiten te beheren, met name perifere neuropathie, huidreacties en metabole bijwerkingen, gebaseerd op ervaring uit eerdere studies bij urotheelcarcinoom. Ondersteunende zorgmaatregelen, waaronder anti-emetica, analgetica, voedingsondersteuning en lokale radiotherapie voor symptoomcontrole, zijn toegestaan volgens institutionele praktijk, terwijl gelijktijdige antineoplastische therapieën anders dan het onderzoeksgeneesmiddel verboden zijn.

Tumorevaluaties met contrastversterkte CT van de borst, buik en bekken worden elke 8 weken uitgevoerd tot week 24 en daarna elke 12 weken, of zoals klinisch geïndiceerd, tot gedocumenteerde ziekteprogressie. De beste algehele respons en objectief responspercentage worden geëvalueerd volgens RECIST versie 1.1 door een geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordelingscommissie, waarbij lokale onderzoekersevaluaties ook worden verzameld voor het secundaire eindpunt. Veiligheid wordt gedurende de behandeling en voor een vooraf bepaalde follow-upperiode gemonitord, met bijwerkingen gegradeerd volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Bijzondere aandacht zal worden besteed aan huidtoxiciteit, perifere neuropathie, hyperglykemie en oculaire gebeurtenissen, die zijn geïdentificeerd als belangrijke bijwerkingen van enfortumab vedotin in andere tumortypen. Een onafhankelijke commissie zal periodiek de accumulerende veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beoordelen om de lopende risico-batenbeoordeling te ondersteunen.

Het primaire werkzaamheidseindpunt is het objectief responspercentage gebaseerd op geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling in de volledige analyse-set. Het statistische ontwerp is een exacte binomiale single-arm fase II ontwerp met een nulhypothese objectief responspercentage van 5%, wat de beperkte activiteit van bestaande tweedelijnsopties weerspiegelt, en een verwacht objectief responspercentage van 25% voor enfortumab vedotin. Met een eenzijdige alfa van 0,05 en 90% power zijn 25 evalueerbare patiënten vereist; rekening houdend met een klein aantal niet-evalueerbare gevallen is de geplande steekproefomvang 27 patiënten. Secundaire eindpunten zijn onder meer door de onderzoeker beoordeeld objectief responspercentage, ziektecontrolepercentage, progressievrije overleving, algehele overleving, responsduur, tijd tot respons en veiligheidsuitkomst.

Een vooraf gespecificeerd translationeel onderzoeksprogramma is ingebed in de studie. Archief-tumorweefsel of een voorbehandelingsbiopsie is vereist voor inclusie wanneer mogelijk. Tumor-Nectin-4-expressie zal centraal worden geëvalueerd door immunohistochemie, en exploratieve analyses zullen de associatie tussen Nectin-4-expressieniveaus en klinische uitkomsten met enfortumab vedotin onderzoeken. Daarnaast zullen bloed- en weefselbiostalen worden verzameld bij baseline, tijdens behandeling en bij ziekteprogressie, waar mogelijk, voor multi-omics analyses. Deze studies hebben tot doel de mechanismen van gevoeligheid en resistentie te verhelderen, voorspellende en prognostische biomarkers te identificeren en hypothesen te genereren voor daaropvolgende biomarker-gedreven studies in adenocarcinoom van de dunne darm.

De studie wordt uitgevoerd onder toezicht van een centrale coördinerende commissie, in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guideline for Good Clinical Practice richtlijnen. Het protocol is goedgekeurd door de institutionele review board van de leidende instelling en door ethische commissies bij alle deelnemende centra. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers vóór enige studie-specifieke procedures.