Enfortumab Vedotin em Doentes com Adenocarcinoma do Intestino Delgado Avançado Refratário ou Intolerante à Terapia Combinada à Base de Platina (ENVELOPE)

O adenocarcinoma do intestino delgado é uma neoplasia gastrointestinal rara que representa menos de 3% de todos os cancros gastrointestinais e está associado a um mau prognóstico. A maioria dos doentes é diagnosticada num estadio avançado porque as lesões no duodeno distal, jejuno e íleo são difíceis de detetar endoscopicamente, e sintomas como anemia, obstrução ou hemorragia frequentemente só aparecem após a doença ter progredido. Para doentes com adenocarcinoma do intestino delgado localmente avançado ou metastático, os regimes de fluoropirimidina mais oxaliplatina, como FOLFOX e CapeOX, são amplamente utilizados como terapia sistémica de primeira linha. Estudos prospetivos reportaram taxas de resposta objetiva de aproximadamente 40-50% e uma sobrevivência global mediana de cerca de 13-20 meses com estas combinações à base de platina. No entanto, não existe um padrão de tratamento estabelecido para além da primeira linha, e os resultados após falência da quimioterapia à base de platina são desfavoráveis, com pequenas séries retrospetivas a sugerir uma atividade modesta de regimes como a quimioterapia à base de irinotecano ou taxanos e taxas de resposta muito baixas na prática clínica rotineira. Na ausência de alterações direcionáveis que qualifiquem para terapias aprovadas agnósticas do tumor, os cuidados de suporte máximos permanecem a recomendação padrão para muitos doentes após falência da terapia de primeira linha.

O enfortumab vedotin é um conjugado anticorpo-fármaco composto por um anticorpo monoclonal IgG1κ totalmente humano dirigido contra a molécula de adesão celular Nectin-4, ligado através de um ligador clivável por protease ao inibidor dos microtúbulos monometil auristatina E. A ligação do enfortumab vedotin ao Nectin-4 na superfície da célula tumoral leva à internalização do conjugado anticorpo-fármaco e à libertação intracelular da monometil auristatina E, resultando na perturbação da polimerização da tubulina, na paragem do ciclo celular na fase G2/M e na morte celular apoptótica. Estudos não clínicos demonstraram ligação de alta afinidade e seletiva ao Nectin-4, entrega intracelular dependente de Nectin-4 da monometil auristatina E, citotoxicidade direta contra células tumorais positivas para Nectin-4 e morte por efeito bystander de células adjacentes negativas para Nectin-4. Em ensaios clínicos em doentes com carcinoma urotelial, o mesmo esquema utilizado neste ensaio (1,25 mg/kg por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias) demonstrou atividade antitumoral clinicamente significativa e um perfil de segurança aceitável em estudos de fase I-III, levando à aprovação regulamentar nessa indicação.

Não existem dados clínicos publicados para enfortumab vedotin em adenocarcinoma do intestino delgado. Para colmatar esta lacuna, o National Cancer Center Hospital realizou análises imuno-histoquímicas de Nectin-4 em amostras tumorais de doentes com adenocarcinoma do intestino delgado. Entre 51 casos diagnosticados consecutivamente, a expressão de Nectin-4 foi detetada em 42 tumores (82,4%). Nos doentes que receberam quimioterapia paliativa, a positividade para Nectin-4 foi associada a uma sobrevivência global significativamente mais curta em comparação com doença negativa para Nectin-4 (mediana de 12,6 vs 43,2 meses), e níveis mais elevados de expressão de Nectin-4 tenderam a correlacionar-se com piores resultados. Na análise multivariável, o mau estado de desempenho e a positividade para Nectin-4 foram ambos identificados como fatores prognósticos adversos independentes. Estes achados sugerem que o Nectin-4 é tanto altamente expresso como prognosticamente desfavorável no adenocarcinoma do intestino delgado, fornecendo uma forte justificação biológica para investigar a terapia direcionada ao Nectin-4 neste contexto.

Este estudo iniciado por investigadores é um ensaio prospetivo, multicêntrico, aberto, de braço único, de fase II, concebido para avaliar a atividade antitumoral e a segurança do enfortumab vedotin em adultos com adenocarcinoma do intestino delgado localmente avançado ou metastático que é refratário ou intolerante à terapia combinada à base de platina. Os doentes elegíveis devem ter adenocarcinoma do intestino delgado histológica ou citologicamente confirmado que seja irressecável, metastático ou recorrente após cirurgia curativa prévia, estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group 0-1, pelo menos uma lesão mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 em tomografia computorizada com contraste dentro de 14 dias antes da inscrição, e tratamento prévio com FOLFOX ou CapeOX com progressão documentada, recorrência ou descontinuação devido a toxicidade. Quando testes genómicos abrangentes prévios identificaram alterações que qualificam para terapias aprovadas agnósticas do tumor (por exemplo, instabilidade de microssatélites elevada ou deficiência de reparação de erros de emparelhamento, mutação BRAF V600E), os doentes devem ser refratários ou intolerantes a tais terapias. A expressão de Nectin-4 não é necessária para inscrição, de acordo com a experiência no carcinoma urotelial, onde o benefício foi observado independentemente do nível de Nectin-4. Critérios de exclusão principais incluem doença pulmonar intersticial ativa ou prévia, diabetes mal controlada, doença da superfície ocular clinicamente significativa e comorbilidades não controladas que possam comprometer a terapia do protocolo.

O enfortumab vedotin será administrado numa dose de 1,25 mg/kg como uma infusão intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. O tratamento será continuado até progressão da doença radiográfica ou clínica, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento. Atrasos, interrupções e reduções de dose graduais são especificados para gerir toxicidades relacionadas com o tratamento, particularmente neuropatia periférica, reações cutâneas e eventos adversos metabólicos, com base na experiência de ensaios anteriores em carcinoma urotelial. Medidas de suporte, incluindo antieméticos, analgésicos, suporte nutricional e radioterapia local para controlo de sintomas, são permitidas de acordo com a prática institucional, enquanto terapias antineoplásicas concomitantes além do fármaco do estudo são proibidas.

Avaliações tumorais com TC com contraste do tórax, abdómen e pelve serão realizadas a cada 8 semanas até à semana 24 e a cada 12 semanas a partir daí, ou conforme indicado clinicamente, até progressão documentada da doença. A melhor resposta global e a taxa de resposta objetiva serão avaliadas de acordo com o RECIST versão 1.1 por um comité de revisão central independente e cego, com avaliações do investigador local também recolhidas para o endpoint secundário. A segurança será monitorizada durante todo o tratamento e por um período de seguimento pré-definido, com eventos adversos classificados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute. Será dada atenção particular à toxicidade cutânea, neuropatia periférica, hiperglicemia e eventos oculares, que foram identificados como reações adversas importantes ao fármaco para enfortumab vedotin noutros tipos de tumor. Um comité independente irá rever periodicamente os dados de segurança e eficácia acumulados para apoiar a avaliação contínua do risco-benefício.

O endpoint de eficácia primário é a taxa de resposta objetiva baseada na revisão central independente e cega no conjunto de análise completo. O desenho estatístico é um desenho binomial exato de fase II de estágio único com uma hipótese nula de taxa de resposta objetiva de 5%, refletindo a atividade limitada das opções de segunda linha existentes, e uma taxa de resposta objetiva esperada de 25% para enfortumab vedotin. Com um alfa unilateral de 0,05 e poder de 90%, são necessários 25 doentes avaliáveis; permitindo um pequeno número de casos não avaliáveis, o tamanho de amostra planeado é de 27 doentes. Endpoints secundários incluem a taxa de resposta objetiva avaliada pelo investigador, taxa de controlo da doença, sobrevivência livre de progressão, sobrevivência global, duração da resposta, tempo até resposta e resultado de segurança.

Um programa de investigação translacional pré-especificado está incorporado no ensaio. Tecido tumoral arquivado ou uma biópsia pré-tratamento é necessária para inscrição sempre que viável. A expressão de Nectin-4 no tumor será avaliada centralmente por imuno-histoquímica, e análises exploratórias irão investigar a associação entre os níveis de expressão de Nectin-4 e os resultados clínicos com enfortumab vedotin. Adicionalmente, biospécimens de sangue e tecido serão recolhidos na linha de base, durante o tratamento e na progressão da doença, quando possível, para análises multi-ómicas. Estes estudos visam elucidar os mecanismos de sensibilidade e resistência, identificar biomarcadores preditivos e prognósticos e gerar hipóteses para ensaios subsequentes orientados por biomarcadores no adenocarcinoma do intestino delgado.

O ensaio é conduzido sob a supervisão de um comité coordenador central, de acordo com a Declaração de Helsínquia e as Diretrizes do Conselho Internacional para Harmonização dos Requisitos Técnicos para Fármacos de Uso Humano para Boas Práticas Clínicas. O protocolo foi aprovado pelo comité de revisão institucional da instituição líder e pelos comités de ética em todos os locais participantes. O consentimento informado escrito será obtido de todos os participantes antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.