Enfortumab Vedotin bei Patienten mit fortgeschrittenem Dünndarmadenokarzinom, das refraktär oder intolerant gegenüber einer platinbasierten Kombinationstherapie ist (ENVELOPE)

Das Adenokarzinom des Dünndarms ist eine seltene gastrointestinale Malignität, die weniger als 3 % aller gastrointestinalen Krebserkrankungen ausmacht und mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Die meisten Patienten werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, da Läsionen im distalen Duodenum, Jejunum und Ileum endoskopisch schwer zu erkennen sind und Symptome wie Anämie, Obstruktion oder Blutung oft erst nach Fortschreiten der Erkrankung auftreten. Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Dünndarmadenokarzinom werden Fluoropyrimidin-plus-Oxaliplatin-Regime wie FOLFOX und CapeOX als First-Line-Systemtherapie weit verbreitet eingesetzt. Prospektive Studien berichteten über objektive Ansprechraten von etwa 40–50 % und ein medianes Gesamtüberleben von etwa 13–20 Monaten mit diesen platinbasierten Kombinationen. Es gibt jedoch keinen etablierten Behandlungsstandard jenseits der First-Line-Therapie, und die Ergebnisse nach Versagen der platinbasierten Chemotherapie sind schlecht, wobei kleine retrospektive Serien bescheidene Aktivität von Regimen wie irinotecanbasierter Chemotherapie oder Taxanen und sehr niedrige Ansprechraten in der klinischen Praxis nahelegen. In Abwesenheit von zielbaren Veränderungen, die für tumoragnostische zugelassene Therapien qualifizieren, bleibt die beste supportive Care die Standardempfehlung für viele Patienten nach Versagen der First-Line-Therapie.

Enfortumab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem vollständig humanen IgG1κ-Monoklonalantikörper besteht, der gegen das Zelladhäsionsmolekül Nectin-4 gerichtet ist und über einen spaltbaren Linker mit dem Mikrotubulin-Inhibitor Monomethylauristatin E verbunden ist. Die Bindung von Enfortumab Vedotin an Nectin-4 auf der Tumorzelloberfläche führt zur Internalisierung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats und zur intrazellulären Freisetzung von Monomethylauristatin E, was zu einer Störung der Tubulinpolymerisation, einem Zellzyklusarrest in der G2/M-Phase und apoptotischem Zelltod führt. Präklinische Studien zeigten eine hochaffine und selektive Bindung an Nectin-4, Nectin-4-abhängige intrazelluläre Abgabe von Monomethylauristatin E, direkte Zytotoxizität gegen Nectin-4-positive Tumorzellen und Bystander-Abtötung benachbarter Nectin-4-negativer Zellen. In klinischen Studien bei Patienten mit Urothelkarzinom hat dasselbe Schema, das in dieser Studie verwendet wird (1,25 mg/kg intravenös an Tag 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus), in Phase-I-III-Studien klinisch bedeutsame antitumorale Aktivität und ein akzeptables Sicherheitsprofil gezeigt, was zur regulatorischen Zulassung für diese Indikation führte.

Es gibt keine veröffentlichten klinischen Daten für Enfortumab Vedotin beim Dünndarmadenokarzinom. Um diese Lücke zu schließen, führte das National Cancer Center Hospital immunhistochemische Analysen von Nectin-4 in Tumorproben von Patienten mit Dünndarmadenokarzinom durch. Unter 51 aufeinanderfolgend diagnostizierten Fällen wurde Nectin-4-Expression in 42 Tumoren (82,4 %) nachgewiesen. Bei Patienten, die palliative Chemotherapie erhielten, war Nectin-4-Positivität mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben im Vergleich zu Nectin-4-negativen Erkrankungen verbunden (median 12,6 vs. 43,2 Monate), und höhere Nectin-4-Expressionsniveaus tendierten zu schlechteren Ergebnissen. In der multivariablen Analyse wurden schlechter Allgemeinzustand und Nectin-4-Positivität als unabhängige ungünstige prognostische Faktoren identifiziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Nectin-4 sowohl hoch exprimiert als auch prognostisch ungünstig beim Dünndarmadenokarzinom ist, was eine starke biologische Grundlage für die Untersuchung einer Nectin-4-gerichteten Therapie in diesem Setting bietet.

Diese von einem Prüfarzt initiierte Studie ist eine prospektive, multizentrische, offene, einarmige Phase-II-Studie, die die antitumorale Aktivität und Sicherheit von Enfortumab Vedotin bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Dünndarmadenokarzinom, das refraktär oder intolerant gegenüber platinbasierter Kombinationstherapie ist, untersuchen soll. Eligible Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigtes Dünndarmadenokarzinom haben, das nicht resektabel, metastasiert oder nach vorheriger kurativer Operation rezidiviert ist, einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0–1, mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 im kontrastmittelverstärkten Computertomogramm innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und eine vorherige Behandlung mit FOLFOX oder CapeOX mit dokumentierter Progression, Rezidiv oder Abbruch aufgrund von Toxizität. Wenn vorherige umfassende genomische Tests Veränderungen identifiziert haben, die für tumoragnostische zugelassene Therapien qualifizieren (z. B. hohe Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Reparatur-Defizienz, BRAF-V600E-Mutation), müssen Patienten refraktär oder intolerant gegenüber solchen Therapien sein. Nectin-4-Expression ist für die Einschreibung nicht erforderlich, entsprechend der Erfahrung beim Urothelkarzinom, wo ein Nutzen unabhängig vom Nectin-4-Niveau beobachtet wurde. Wichtige Ausschlusskriterien sind aktive oder vorherige interstitielle Lungenerkrankung, schlecht kontrollierter Diabetes, klinisch signifikante Erkrankung der Augenoberfläche und unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Protokolltherapie beeinträchtigen könnten.

Enfortumab Vedotin wird in einer Dosis von 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht. Die Behandlung wird bis zur radiologischen oder klinischen Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einwilligung fortgesetzt. Dosisverzögerungen, Unterbrechungen und schrittweise Dosisreduktionen sind zur Behandlung therapiebezogener Toxizitäten vorgesehen, insbesondere peripherer Neuropathie, Hautreaktionen und metabolischer Nebenwirkungen, basierend auf Erfahrungen aus früheren Studien beim Urothelkarzinom. Supportive Maßnahmen, einschließlich Antiemetika, Analgetika, Ernährungstherapie und lokale Strahlentherapie zur Symptomkontrolle, sind gemäß institutioneller Praxis erlaubt, während gleichzeitige antineoplastische Therapien außer dem Studienmedikament verboten sind.

Tumorbeurteilungen mit kontrastmittelverstärkter CT von Thorax, Abdomen und Becken werden alle 8 Wochen bis Woche 24 und danach alle 12 Wochen oder nach klinischer Indikation bis zur dokumentierten Krankheitsprogression durchgeführt. Das beste Gesamtansprechen und die objektive Ansprechrate werden gemäß RECIST Version 1.1 durch einen geblindeten, unabhängigen zentralen Review-Komitee bewertet, wobei lokale Prüfarztbeurteilungen auch für den sekundären Endpunkt erfasst werden. Die Sicherheit wird während der Behandlung und für eine vordefinierte Nachbeobachtungszeit überwacht, mit Nebenwirkungen, die gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events graduiert werden. Besondere Aufmerksamkeit wird Hauttoxizität, peripherer Neuropathie, Hyperglykämie und okulären Ereignissen gewidmet, die als wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen für Enfortumab Vedotin bei anderen Tumortypen identifiziert wurden. Ein unabhängiges Komitee wird regelmäßig akkumulierende Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten überprüfen, um die laufende Nutzen-Risiko-Bewertung zu unterstützen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die objektive Ansprechrate basierend auf geblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung im vollständigen Analysedatensatz. Das statistische Design ist ein exaktes binomiales einstufiges Phase-II-Design mit einer Nullhypothese-objektiven Ansprechrate von 5 %, die die begrenzte Aktivität bestehender Second-Line-Optionen widerspiegelt, und einer erwarteten objektiven Ansprechrate von 25 % für Enfortumab Vedotin. Mit einer einseitigen Alpha von 0,05 und 90 % Power sind 25 auswertbare Patienten erforderlich; unter Berücksichtigung einer kleinen Anzahl nicht auswertbarer Fälle ist die geplante Stichprobengröße 27 Patienten. Sekundäre Endpunkte umfassen prüfarztbewertete objektive Ansprechrate, Krankheitskontrollrate, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben, Ansprechdauer, Zeit bis zum Ansprechen und Sicherheitsergebnisse.

Ein vorgegebenes translationales Forschungsprogramm ist in die Studie eingebettet. Archiviertes Tumorgewebe oder eine prätherapeutische Biopsie ist für die Einschreibung nach Möglichkeit erforderlich. Die Tumor-Nectin-4-Expression wird zentral durch Immunhistochemie bewertet, und explorative Analysen werden die Assoziation zwischen Nectin-4-Expressionsniveaus und klinischen Ergebnissen mit Enfortumab Vedotin untersuchen. Zusätzlich werden Blut- und Gewebeproben bei Baseline, während der Behandlung und bei Krankheitsprogression, wo möglich, für Multi-Omics-Analysen gesammelt. Diese Studien zielen darauf ab, Mechanismen der Sensitivität und Resistenz aufzuklären, prädiktive und prognostische Biomarker zu identifizieren und Hypothesen für nachfolgende Biomarker-gesteuerte Studien beim Dünndarmadenokarzinom zu generieren.

Die Studie wird unter Aufsicht eines zentralen Koordinierungskomitees gemäß der Deklaration von Helsinki und den International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guideline for Good Clinical Practice-Richtlinien durchgeführt. Das Protokoll wurde von der institutionellen Ethikkommission der leitenden Institution und von Ethikkommissionen aller teilnehmenden Standorte genehmigt. Schriftliche Einwilligungserklärungen werden von allen Teilnehmern vor allen studienspezifischen Prozeduren eingeholt.