Энфортумаб ведотин у пациентов с распространенной аденокарциномой тонкой кишки, рефрактерной или непереносимой платиносодержащей комбинированной терапии (ENVELOPE)

Аденокарцинома тонкой кишки — это редкое злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта, на которое приходится менее 3% всех онкологических заболеваний ЖКТ, и оно связано с неблагоприятным прогнозом. Большинство пациентов диагностируются на поздней стадии, поскольку поражения в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки, тощей и подвздошной кишке трудно обнаружить эндоскопически, а такие симптомы, как анемия, непроходимость или кровотечение, часто появляются только после прогрессирования заболевания. Для пациентов с местно-распространенной или метастатической аденокарциномой тонкой кишки режимы на основе фторпиримидина и оксалиплатина, такие как FOLFOX и CapeOX, широко используются в качестве терапии первой линии. Проспективные исследования сообщают об объективном ответе примерно у 40–50% пациентов и медиане общей выживаемости около 13–20 месяцев при применении этих комбинаций на основе платины. Однако стандартного подхода к лечению после первой линии не существует, и результаты после неудачи терапии на основе платины неутешительны: небольшие ретроспективные серии показывают умеренную активность режимов на основе иринотекана или таксанов и очень низкие показатели ответа в рутинной практике. При отсутствии таргетных изменений, подходящих для одобренной опухоль-агностической терапии, наилучшая поддерживающая терапия остается рекомендацией по умолчанию для многих пациентов после неудачи лечения первой линии.

Энфортумаб ведотин — это конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из полностью человеческого моноклонального антитела IgG1κ, направленного против молекулы клеточной адгезии Nectin-4, соединенного через расщепляемый протеазами линкер с ингибитором микротрубочек монометилауристатином E. Связывание энфортумаба ведотина с Nectin-4 на поверхности опухолевой клетки приводит к интернализации конъюгата и внутриклеточному высвобождению монометилауристатина E, что вызывает нарушение полимеризации тубулина, остановку клеточного цикла в фазе G2/M и апоптотическую гибель клеток. Доклинические исследования показали высокоаффинное и селективное связывание с Nectin-4, Nectin-4-зависимую внутриклеточную доставку монометилауристатина E, прямую цитотоксичность в отношении Nectin-4-позитивных опухолевых клеток и побочное уничтожение соседних Nectin-4-негативных клеток. В клинических исследованиях у пациентов с уротелиальной карциномой тот же режим, используемый в данном исследовании (1,25 мг/кг внутривенно в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла), продемонстрировал клинически значимую противоопухолевую активность и приемлемый профиль безопасности в исследованиях I–III фазы, что привело к регистрационному одобрению для этого показания.

Опубликованные клинические данные по применению энфортумаба ведотина при аденокарциноме тонкой кишки отсутствуют. Чтобы восполнить этот пробел, Национальный онкологический центр провел иммуногистохимический анализ экспрессии Nectin-4 в образцах опухолей пациентов с аденокарциномой тонкой кишки. Среди 51 последовательно диагностированного случая экспрессия Nectin-4 была обнаружена в 42 опухолях (82,4%). У пациентов, получавших паллиативную химиотерапию, Nectin-4-позитивность ассоциировалась со значительно более короткой общей выживаемостью по сравнению с Nectin-4-негативными заболеваниями (медиана 12,6 против 43,2 месяцев), а более высокие уровни экспрессии Nectin-4, как правило, коррелировали с худшими исходами. В многофакторном анализе плохой статус работоспособности и Nectin-4-позитивность были определены как независимые неблагоприятные прогностические факторы. Эти данные свидетельствуют о том, что Nectin-4 как широко экспрессируется, так и является неблагоприятным прогностическим фактором при аденокарциноме тонкой кишки, что дает веское биологическое обоснование для изучения терапии, нацеленной на Nectin-4, в этой ситуации.

Это инициированное исследователем исследование представляет собой проспективное, многоцентровое, открытое, однорукое исследование II фазы, предназначенное для оценки противоопухолевой активности и безопасности энфортумаба ведотина у взрослых с местно-распространенной или метастатической аденокарциномой тонкой кишки, рефрактерной или непереносимой к комбинированной терапии на основе платины. Подходящие пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному тонкой кишки, которая является нерезектабельной, метастатической или рецидивировала после предшествующей радикальной операции, статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы 0–1, по крайней мере одно измеримое поражение по критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 на контрастной компьютерной томографии в течение 14 дней до регистрации, и предшествующее лечение FOLFOX или CapeOX с документированным прогрессированием, рецидивом или прекращением из-за токсичности. Если предшествующее комплексное геномное тестирование выявило изменения, подходящие для одобренной опухоль-агностической терапии (например, высокая микросателлитная нестабильность или дефицит репарации неспаренных оснований, мутация BRAF V600E), пациенты должны быть рефрактерны или непереносимы к такой терапии. Экспрессия Nectin-4 не требуется для включения, в соответствии с опытом при уротелиальной карциноме, где польза наблюдалась независимо от уровня Nectin-4. Ключевые критерии исключения включают активное или предшествующее интерстициальное заболевание легких, плохо контролируемый диабет, клинически значимое заболевание поверхности глаза и неконтролируемые сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на проведение терапии по протоколу.

Энфортумаб ведотин будет вводиться в дозе 1,25 мг/кг в виде внутривенной инфузии в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Лечение будет продолжаться до рентгенологического или клинического прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия. Задержки дозы, перерывы и ступенчатое снижение дозы предусмотрены для управления токсичностью, связанной с лечением, особенно периферической нейропатией, кожными реакциями и метаболическими нежелательными явлениями, на основе опыта предыдущих исследований при уротелиальной карциноме. Поддерживающие меры, включая противорвотные, обезболивающие, нутритивную поддержку и локальную лучевую терапию для контроля симптомов, разрешены в соответствии с институциональной практикой, в то время как одновременные противоопухолевые терапии, кроме исследуемого препарата, запрещены.

Оценка опухоли с помощью контрастной КТ грудной клетки, брюшной полости и таза будет проводиться каждые 8 недель до 24-й недели и каждые 12 недель после этого, или по клиническим показаниям, до документированного прогрессирования заболевания. Наилучший общий ответ и объективный ответ будут оцениваться в соответствии с RECIST версии 1.1 ослепленным независимым центральным комитетом по обзору, при этом оценки локального исследователя также собираются для вторичной конечной точки. Безопасность будет контролироваться на протяжении всего лечения и в течение предопределенного периода наблюдения, с градацией нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями терминологии нежелательных явлений Национального института рака. Особое внимание будет уделяться кожной токсичности, периферической нейропатии, гипергликемии и глазным явлениям, которые были определены как важные нежелательные лекарственные реакции для энфортумаба ведотина при других типах опухолей. Независимый комитет будет периодически анализировать накапливаемые данные по безопасности и эффективности для поддержки текущей оценки соотношения польза-риск.

Первичной конечной точкой по эффективности является объективный ответ, основанный на ослепленном независимом центральном обзоре в полном анализируемом наборе. Статистический дизайн представляет собой точную биномиальную одноэтапную конструкцию II фазы с нулевой гипотезой объективного ответа 5%, отражающей ограниченную активность существующих вариантов второй линии, и ожидаемым объективным ответом 25% для энфортумаба ведотина. При одностороннем альфа 0,05 и мощности 90% требуется 25 оцениваемых пациентов; учитывая небольшое количество неоцениваемых случаев, запланированный размер выборки составляет 27 пациентов. Вторичные конечные точки включают объективный ответ по оценке исследователя, контроль заболевания, выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость, длительность ответа, время до ответа и исходы безопасности.

В исследование встроена предварительно заданная программа трансляционных исследований. Архивная опухолевая ткань или биопсия до лечения требуются для включения, когда это возможно. Экспрессия Nectin-4 в опухоли будет централизованно оцениваться иммуногистохимически, и в поисковых анализах будет исследована связь между уровнями экспрессии Nectin-4 и клиническими исходами при лечении энфортумабом ведотином. Кроме того, по возможности, будут собираться образцы крови и тканей на исходном уровне, во время лечения и при прогрессировании заболевания для мульти-омиксных анализов. Эти исследования направлены на выяснение механизмов чувствительности и резистентности, идентификацию предиктивных и прогностических биомаркеров и генерацию гипотез для последующих биомаркер-направленных исследований при аденокарциноме тонкой кишки.

Исследование проводится под надзором центрального координирующего комитета в соответствии с Хельсинкской декларацией и Международным советом по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) руководства по надлежащей клинической практике. Протокол был одобрен институциональным наблюдательным советом ведущего учреждения и этическими комитетами всех участвующих центров. Письменное информированное согласие будет получено от всех участников до любых процедур, специфичных для исследования.