Enfortumab Vedotin a platinumbázisú kombinációterápiára refrakter vagy intoleráns, előrehaladott vékonybél-adenocarcinomában szenvedő betegeknél (ENVELOPE)

A vékonybél-adenocarcinoma egy ritka gasztrointesztinális daganat, amely kevesebb mint 3%-át teszi ki az összes gasztrointesztinális rákos megbetegedésnek, és rossz prognózissal jár. A legtöbb beteget haladó stádiumban diagnosztizálják, mert a távolabbi duodenum, jejunum és ileum elváltozásait endoszkóppal nehéz kimutatni, és az olyan tünetek, mint a vérszegénység, az elzáródás vagy a vérzés, gyakran csak a betegség előrehaladása után jelentkeznek. A lokálisan haladó vagy metastatikus vékonybél-adenocarcinomás betegeknél a fluoropirimidin plusz oxaliplatin rezsimeket, mint például a FOLFOX és a CapeOX, széles körben alkalmazzák elsővonalú szisztémás terápiaként. Prospektív vizsgálatok körülbelül 40-50%-os objektív válaszrátát és körülbelül 13-20 hónap medián teljes túlélést jelentettek ezekkel a platina-alapú kombinációkkal. Azonban nincs meghatározott ellátási standard az elsővonalú kezelésen túl, és a platina-alapú kemoterápia kudarca utáni eredmények rosszak, a kis retrospektív sorozatok szerény aktivitást mutatnak olyan rezsimeknél, mint az irinotekán-alapú kemoterápia vagy a taxánok, és nagyon alacsony válaszráták a rutin gyakorlatban. A tumor-agnosztikus jóváhagyott terápiákra jogosító célzott változások hiányában a legjobb támogató kezelés marad az alapértelmezett ajánlás sok beteg számára az elsővonalú terápia kudarca után.

Az enfortumab vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitestből áll, amely a Nectin-4 sejtadhéziós molekulát célozza, és egy proteáz által hasítható linker révén kapcsolódik a mikrotubulus gátló monometil auristatin E-hez. Az enfortumab vedotin kötődése a tumorsejt felszínén lévő Nectin-4-hez az antitest-gyógyszer konjugátum internalizációjához és a monometil auristatin E intracelluláris felszabadulásához vezet, ami a tubulin polimerizáció megzavarását, a sejtciklus G2/M fázisban történő megállását és apoptotikus sejthalált okoz. Nem klinikai vizsgálatok magas affinitású és szelektív kötődést mutattak a Nectin-4-hez, Nectin-4-függő intracelluláris szállítást a monometil auristatin E-nek, közvetlen citotoxicitást Nectin-4-pozitív tumorsejtekkel szemben, és mellékhatásos elpusztítást szomszédos Nectin-4-negatív sejteken. A húgyhólyagrákban szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban ugyanaz az ütemezés, amelyet ebben a vizsgálatban használnak (1,25 mg/kg intravénásan az 1., 8. és 15. napon egy 28 napos ciklusban), klinikailag jelentős antitumor aktivitást és elfogadható biztonsági profilt mutatott I-III. fázisú vizsgálatokban, ami szabályozási jóváhagyáshoz vezetett ebben az indikációban.

Nincsenek publikált klinikai adatok az enfortumab vedotinra vonatkozóan vékonybél-adenocarcinomában. Ennek a hiánynak a kezelésére a Nemzeti Rákközpont Kórháza immunhisztokémiai elemzéseket végezett a Nectin-4-ről vékonybél-adenocarcinomás betegek tumor mintáiban. Az 51 egymást követően diagnosztizált eset közül 42 tumornál (82,4%) észlelték a Nectin-4 expressziót. A palliatív kemoterápiát kapott betegeknél a Nectin-4 pozitivitás szignifikánsan rövidebb teljes túléléssel járt összehasonlítva a Nectin-4-negatív betegséggel (medián 12,6 vs 43,2 hónap), és a magasabb Nectin-4 expressziós szintek hajlamosak voltak rosszabb eredményekkel korrelálni. Többváltozós elemzésben a rossz teljesítményállapot és a Nectin-4 pozitivitás egyaránt független kedvezőtlen prognosztikai tényezőként azonosításra került. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a Nectin-4 mind magasan expresszált, mind prognosztikailag kedvezőtlen a vékonybél-adenocarcinomában, erős biológiai indokot szolgáltatva a Nectin-4-célzott terápia vizsgálatára ebben a környezetben.

Ez a kutató által kezdeményezett vizsgálat egy prospektív, multicentrikus, nyílt címkéjű, egykarú II. fázisú vizsgálat, amelynek célja az enfortumab vedotin antitumor aktivitásának és biztonságosságának értékelése felnőtteknél lokálisan haladó vagy metastatikus vékonybél-adenocarcinomában, amely refrakter vagy intoleráns a platina-alapú kombinált terápiára. A jogosult betegeknek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt vékonybél-adenocarcinomával kell rendelkezniük, amely nem műthető, metastatikus vagy recidív korábbi gyógyító műtét után, Eastern Cooperative Oncology Group teljesítményállapot 0-1, legalább egy mérhető elváltozás a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verzió szerint kontrasztanyaggal fokozott számítógépes tomográfián a regisztráció előtt 14 napon belül, és korábbi kezelés FOLFOX vagy CapeOX rezsimmel dokumentált progresszió, recidíva vagy toxicitás miatti abbahagyás mellett. Ha korábbi átfogó genomikai tesztelés tumor-agnosztikus jóváhagyott terápiákra jogosító változásokat azonosított (például magas mikroszatellita instabilitás vagy mismatch-repair deficiencia, BRAF V600E mutáció), a betegeknek refrakternek vagy intoleránsnak kell lenniük az ilyen terápiákra. A Nectin-4 expresszió nem szükséges a bevonáshoz, összhangban a húgyhólyagrák tapasztalataival, ahol haszon figyelhető meg a Nectin-4 szintjétől függetlenül. Fő kizárási kritériumok közé tartozik az aktív vagy korábbi intersticiális tüdőbetegség, rosszul kontrollált diabetes, klinikailag jelentős szemfelszíni betegség és kontrollálatlan komorbiditások, amelyek veszélyeztethetik a protokoll terápiát.

Az enfortumab vedotint 1,25 mg/kg dózisban adják intravénás infúzióként minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A kezelés addig folytatódik, amíg radiográfiás vagy klinikai betegségprogresszió, elfogadhatatlan toxicitás, hozzájárulás visszavonása nem következik be. Dóziskésleltetések, megszakítások és lépcsőzetes dóziscsökkentések vannak meghatározva a kezeléssel kapcsolatos toxicitások kezelésére, különösen a perifériás neuropátia, bőrreakciók és metabolikus mellékhatások, a húgyhólyagrák korábbi vizsgálatainak tapasztalatai alapján. Támogató ellátási intézkedések, beleértve az antiemetikumokat, analgetikumokat, táplálási támogatást és lokális sugárterápiát a tünetek kontrollálására, megengedettek az intézményi gyakorlatnak megfelelően, míg az egyidejű antineoplasztikus terápiák a vizsgálati gyógyszeren kívül tilosak.

Tumorértékeléseket végeznek kontrasztanyaggal fokozott mellkas, has és medence CT-vel minden 8 hétenként a 24. hétig, majd minden 12 hétenként, vagy klinikailag indokolt esetben, a dokumentált betegségprogresszióig. A legjobb összesített választ és az objektív válaszrátát a RECIST 1.1 verzió szerint értékelik egy vak, független központi felülvizsgáló bizottság, helyi kutatói értékeléseket is gyűjtenek a másodlagos végpont számára. A biztonságosságot a kezelés során és egy előre meghatározott követési időszakban monitorozzák, a mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events szerint osztályozzák. Különös figyelmet fordítanak a bőrtoxicitásra, perifériás neuropátiára, hiperglikémiára és szemészeti eseményekre, amelyek fontos gyógyszer-mellékhatásokként azonosításra kerültek az enfortumab vedotin számára más tumor típusokban. Egy független bizottság időszakosan felülvizsgálja a felhalmozódó biztonsági és hatékonysági adatokat a folyamatos kockázat-haszon értékelés támogatására.

A fő hatékonysági végpont az objektív válaszráta a vak független központi felülvizsgálat alapján a teljes elemzési halmazban. A statisztikai tervezés egy pontos binomiális egyfázisú II. fázisú tervezés 5%-os nullhipotézis objektív válaszrátával, tükrözve a meglévő másodvonalú opciók korlátozott aktivitását, és 25%-os várható objektív válaszrátával az enfortumab vedotin számára. Egyoldali alfa 0,05 és 90% teljesítmény mellett 25 értékelhető beteg szükséges; egy kis számú nem értékelhető eset lehetőségét figyelembe véve a tervezett mintanagyság 27 beteg. Másodlagos végpontok közé tartozik a kutató által értékelt objektív válaszráta, betegségkontroll ráta, progressziómentes túlélés, teljes túlélés, válasz időtartama, válasz időpontja és biztonsági eredmény.

Egy előre meghatározott transzlációs kutatási program beágyazásra került a vizsgálatba. Archív tumor szövet vagy egy kezelés előtti biopszia szükséges a bevonáshoz, amikor lehetséges. A tumor Nectin-4 expresszióját központilag értékelik immunhisztokémiával, és feltáró elemzések vizsgálják a Nectin-4 expressziós szintek és a klinikai eredmények közötti kapcsolatot az enfortumab vedotinnal. Ezen kívül vér- és szövetbiospecimeneket gyűjtenek alapvonalon, kezelés alatt és betegségprogressziókor, ahol lehetséges, multi-omics elemzésekhez. Ezek a vizsgálatok célja, hogy feltárják az érzékenység és rezisztencia mechanizmusait, azonosítsák a prediktív és prognosztikai biomarkereket, és hipotéziseket generáljanak a következő biomarker vezérelt vizsgálatokhoz vékonybél-adenocarcinomában.

A vizsgálat egy központi koordináló bizottság felügyelete alatt zajlik, a Helsinki Nyilatkozat és az International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guideline for Good Clinical Practice irányelveinek megfelelően. A protokollt jóváhagyta a vezető intézmény intézményi felülvizsgáló testülete és az összes részt vevő hely etikai bizottsága. Írásos tájékoztatott beleegyezést kérnek minden résztvevőtől bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt.