Enfortumab Vedotin u pacientů s pokročilým adenokarcinomem tenkého střeva refrakterním nebo intolerujícím platinovou kombinovanou léčbu (ENVELOPE)

Karcinom tenkého střeva je vzácný gastrointestinální maligní nádor, který představuje méně než 3 % všech gastrointestinálních nádorů a je spojen se špatnou prognózou. Většina pacientů je diagnostikována v pokročilém stadiu, protože léze v distálním duodenu, jejunu a ileu je obtížné endoskopicky detekovat a příznaky, jako je anémie, obstrukce nebo krvácení, se často objevují až po progresi onemocnění. U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým adenokarcinomem tenkého střeva se jako systémová léčba první linie široce používají režimy fluoropyrimidinu s oxaliplatinou, jako jsou FOLFOX a CapeOX. Prospektivní studie uvádějí objektivní odpověď přibližně 40–50 % a mediální celkové přežití asi 13–20 měsíců u těchto kombinací na bázi platiny. Po selhání léčby první linie však neexistuje stanovený standard péče a výsledky po selhání chemoterapie na bázi platiny jsou neuspokojivé, přičemž malé retrospektivní studie naznačují mírnou aktivitu režimů, jako je chemoterapie na bázi irinotekanu nebo taxanů, a velmi nízké míry odpovědi v běžné praxi. Při absenci cílitelných změn, které by kvalifikovaly pro nádorově agnostické schválené terapie, zůstává pro mnoho pacientů po selhání léčby první linie doporučením nejlepší podpůrná péče.

Enfortumab vedotin je konjugát protilátka-lék složený z plně lidské monoklonální protilátky IgG1κ namířené proti adhezivní molekule Nectin-4, spojené pomocí linkeru štěpitelného proteázou s inhibitorem mikrotubulů monometyl auristatinem E. Vazba enfortumabu vedotinu na Nectin-4 na povrchu nádorových buněk vede k internalizaci konjugátu protilátka-lék a intracelulárnímu uvolnění monometyl auristatinu E, což vede k narušení polymerace tubulinu, zastavení buněčného cyklu ve fázi G2/M a apoptotické buněčné smrti. Preklinické studie prokázaly vysokou afinitu a selektivní vazbu na Nectin-4, Nectin-4-dependentní intracelulární dodání monometyl auristatinu E, přímou cytotoxicitu proti Nectin-4-pozitivním nádorovým buňkám a bystanderské zabíjení sousedních Nectin-4-negativních buněk. V klinických studiích u pacientů s uroteliálním karcinomem prokázal stejný režim použitý v této studii (1,25 mg/kg intravenózně ve dnech 1, 8 a 15 v 28denním cyklu) klinicky významnou protinádorovou aktivitu a přijatelný bezpečnostní profil ve studiích fáze I–III, což vedlo k regulačnímu schválení pro tuto indikaci.

Neexistují žádné publikované klinické údaje pro enfortumab vedotin u adenokarcinomu tenkého střeva. K vyplnění této mezery provedla Národní onkologická centrální nemocnice imunohistochemické analýzy Nectin-4 v nádorových vzorcích od pacientů s adenokarcinomem tenkého střeva. Mezi 51 po sobě následujících diagnostikovaných případech byla exprese Nectin-4 detekována u 42 nádorů (82,4 %). U pacientů, kteří dostávali paliativní chemoterapii, byla pozitivita Nectin-4 spojena s významně kratším celkovým přežitím ve srovnání s Nectin-4-negativním onemocněním (medián 12,6 vs 43,2 měsíce) a vyšší hladiny exprese Nectin-4 měly tendenci korelovat s horšími výsledky. V multivariační analýze byly špatný výkonnostní stav a pozitivita Nectin-4 identifikovány jako nezávislé nepříznivé prognostické faktory. Tato zjištění naznačují, že Nectin-4 je u adenokarcinomu tenkého střeva vysoce exprimován a prognosticky nepříznivý, což poskytuje silný biologický důvod pro studium terapie zaměřené na Nectin-4 v tomto kontextu.

Tato studie iniciovaná výzkumníkem je prospektivní, multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze II navržená k vyhodnocení protinádorové aktivity a bezpečnosti enfortumabu vedotinu u dospělých s lokálně pokročilým nebo metastatickým adenokarcinomem tenkého střeva, který je refrakterní nebo nesnášenlivý ke kombinované terapii na bázi platiny. Vhodní pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tenkého střeva, který je neoperovatelný, metastatický nebo recidivující po předchozí kurativní operaci, výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0–1, alespoň jeden měřitelný léz podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1 na kontrastem zvýrazněné počítačové tomografii do 14 dnů před registrací a předchozí léčbu FOLFOX nebo CapeOX s dokumentovanou progresí, recidivou nebo ukončením z důvodu toxicity. Pokud předchozí komplexní genomické testování identifikovalo změny kvalifikující pro nádorově agnostické schválené terapie (například vysoká mikrosatelitní nestabilita nebo deficit mismatch-repair, mutace BRAF V600E), musí být pacienti refrakterní nebo nesnášenliví k těmto terapiím. Exprese Nectin-4 není pro zařazení vyžadována, v souladu se zkušenostmi s uroteliálním karcinomem, kde byl pozorován přínos bez ohledu na hladinu Nectin-4. Klíčová vylučovací kritéria zahrnují aktivní nebo předchozí intersticiální plicní onemocnění, špatně kontrolovaný diabetes, klinicky významné onemocnění očního povrchu a nekontrolované komorbidity, které by mohly ohrozit protokolovou léčbu.

Enfortumab vedotin bude podáván v dávce 1,25 mg/kg jako intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15 každého 28denního cyklu. Léčba bude pokračovat až do radiografické nebo klinické progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu. Zpoždění dávkování, přerušení a postupné snížení dávky jsou specifikovány pro zvládnutí léčbou souvisejících toxicit, zejména periferní neuropatie, kožních reakcí a metabolických nežádoucích účinků, na základě zkušeností z předchozích studií u uroteliálního karcinomu. Podpůrné opatření, včetně antiemetik, analgetik, nutriční podpory a lokální radioterapie pro kontrolu příznaků, jsou povolena podle institucionální praxe, zatímco souběžné antineoplastické terapie kromě studijního léčiva jsou zakázány.

Nádorová hodnocení s kontrastem zvýrazněnou CT hrudníku, břicha a pánve budou prováděna každých 8 týdnů do 24. týdne a poté každých 12 týdnů, nebo podle klinické indikace, až do dokumentované progrese onemocnění. Nejlepší celková odpověď a míra objektivní odpovědi budou hodnoceny podle RECIST verze 1.1 zaslepeným nezávislým centrálním přezkumným výborem, přičemž hodnocení místních výzkumníků budou také sbírána pro sekundární cíl. Bezpečnost bude sledována po celou dobu léčby a po předdefinované období sledování, přičemž nežádoucí účinky budou klasifikovány podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Zvláštní pozornost bude věnována kožní toxicitě, periferní neuropatii, hyperglykemii a očním událostem, které byly identifikovány jako důležité nežádoucí účinky enfortumabu vedotinu u jiných typů nádorů. Nezávislý výbor bude pravidelně přezkoumávat kumulativní bezpečnostní a účinnostní data pro podporu průběžného hodnocení rizika a přínosu.

Primární cíl účinnosti je míra objektivní odpovědi založená na zaslepeném nezávislém centrálním přezkumu v plné analýzové sadě. Statistický design je přesný binomický jednofázový design fáze II s nulovou hypotézou míry objektivní odpovědi 5 %, což odráží omezenou aktivitu stávajících možností druhé linie, a očekávanou mírou objektivní odpovědi 25 % pro enfortumab vedotin. S jednostranným alfa 0,05 a silou 90 % je vyžadováno 25 hodnotitelných pacientů; s ohledem na malý počet nehodnotitelných případů je plánovaná velikost vzorku 27 pacientů. Sekundární cíle zahrnují míru objektivní odpovědi hodnocenou výzkumníkem, míru kontroly onemocnění, přežití bez progrese, celkové přežití, délku odpovědi, čas do odpovědi a bezpečnostní výsledky.

Do studie je vložen předem stanovený program translacionálního výzkumu. Archivační nádorová tkáň nebo biopsie před léčbou je vyžadována pro zařazení, kdykoli je to možné. Nádorová exprese Nectin-4 bude centrálně hodnocena imunohistochemií a průzkumné analýzy budou zkoumat asociaci mezi hladinami exprese Nectin-4 a klinickými výsledky s enfortumabem vedotinem. Kromě toho budou, pokud možno, na začátku, během léčby a při progresi onemocnění sbírány krevní a tkáňové biospecimeny pro multi-omické analýzy. Tyto studie mají za cíl objasnit mechanismy citlivosti a rezistence, identifikovat prediktivní a prognostické biomarkery a generovat hypotézy pro následné studie řízené biomarkery u adenokarcinomu tenkého střeva.

Studie je prováděna pod dohledem centrálního koordinačního výboru v souladu s Helsinskou deklarací a směrnicemi Mezinárodní rady pro harmonizaci technických požadavků na léčivé přípravky pro humánní použití pro správnou klinickou praxi. Protokol byl schválen institucionální revizní komisí vedoucí instituce a etickými komisemi na všech účastnických místech. Písemný informovaný souhlas bude získán od všech účastníků před jakýmikoli studijně specifickými postupy.