Enfortumab Vedotin chez les patients atteints d'un adénocarcinome avancé de l'intestin grêle réfractaire ou intolérant à une thérapie combinée à base de platine (ENVELOPE)

L'adénocarcinome de l'intestin grêle est une tumeur maligne gastro-intestinale rare qui représente moins de 3 % de tous les cancers gastro-intestinaux et est associé à un mauvais pronostic. La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé car les lésions du duodénum distal, du jéjunum et de l'iléon sont difficiles à détecter par endoscopie, et des symptômes tels que l'anémie, l'obstruction ou les saignements n'apparaissent souvent qu'après la progression de la maladie. Pour les patients atteints d'un adénocarcinome de l'intestin grêle localement avancé ou métastatique, les schémas à base de fluoropyrimidine plus oxaliplatine tels que FOLFOX et CapeOX sont largement utilisés comme traitement systémique de première intention. Des études prospectives ont rapporté des taux de réponse objective d'environ 40 à 50 % et une survie globale médiane d'environ 13 à 20 mois avec ces combinaisons à base de platine. Cependant, il n'existe pas de norme de soins établie au-delà du traitement de première intention, et les résultats après l'échec de la chimiothérapie à base de platine sont désastreux, avec de petites séries rétrospectives suggérant une activité modeste des schémas tels que la chimiothérapie à base d'irinotécan ou les taxanes et des taux de réponse très faibles en pratique courante. En l'absence d'altérations ciblables justifiant des thérapies approuvées agnostiques de la tumeur, les meilleurs soins de support restent la recommandation par défaut pour de nombreux patients après l'échec du traitement de première intention.

L'enfortumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament composé d'un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain dirigé contre la molécule d'adhésion cellulaire Nectin-4, lié via un linker clivable par protéase à l'inhibiteur de microtubules monométhyl auristatine E. La liaison de l'enfortumab vedotin au Nectin-4 à la surface des cellules tumorales conduit à l'internalisation du conjugué anticorps-médicament et à la libération intracellulaire de la monométhyl auristatine E, entraînant la perturbation de la polymérisation de la tubuline, l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et la mort cellulaire par apoptose. Des études non cliniques ont montré une liaison de haute affinité et sélective au Nectin-4, une délivrance intracellulaire dépendante du Nectin-4 de la monométhyl auristatine E, une cytotoxicité directe contre les cellules tumorales positives pour le Nectin-4 et une destruction des cellules adjacentes négatives pour le Nectin-4 (effet bystander). Dans les essais cliniques chez les patients atteints de carcinome urothélial, le même schéma utilisé dans cet essai (1,25 mg/kg par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours) a démontré une activité antitumorale cliniquement significative et un profil de sécurité acceptable dans les études de phase I à III, conduisant à l'approbation réglementaire pour cette indication.

Il n'existe pas de données cliniques publiées sur l'enfortumab vedotin dans l'adénocarcinome de l'intestin grêle. Pour combler cette lacune, le Centre National du Cancer a réalisé des analyses immunohistochimiques du Nectin-4 sur des échantillons tumoraux de patients atteints d'adénocarcinome de l'intestin grêle. Parmi 51 cas diagnostiqués consécutivement, l'expression du Nectin-4 a été détectée dans 42 tumeurs (82,4 %). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie palliative, la positivité pour le Nectin-4 était associée à une survie globale significativement plus courte par rapport à une maladie négative pour le Nectin-4 (médiane 12,6 contre 43,2 mois), et des niveaux plus élevés d'expression du Nectin-4 avaient tendance à corréler avec de moins bons résultats. Dans l'analyse multivariée, un mauvais état général et la positivité pour le Nectin-4 ont tous deux été identifiés comme des facteurs pronostiques défavorables indépendants. Ces résultats suggèrent que le Nectin-4 est à la fois fortement exprimé et pronostiquement défavorable dans l'adénocarcinome de l'intestin grêle, fournissant une forte justification biologique pour étudier une thérapie ciblant le Nectin-4 dans ce contexte.

Cette étude initiée par un investigateur est un essai de phase II prospectif, multicentrique, ouvert, à un seul bras, conçu pour évaluer l'activité antitumorale et la sécurité de l'enfortumab vedotin chez les adultes atteints d'un adénocarcinome de l'intestin grêle localement avancé ou métastatique réfractaire ou intolérant à une thérapie combinée à base de platine. Les patients éligibles doivent avoir un adénocarcinome de l'intestin grêle confirmé histologiquement ou cytologiquement qui est non résécable, métastatique ou récidivant après une chirurgie curative antérieure, un état général selon l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1, au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 sur un scanner avec contraste dans les 14 jours précédant l'inscription, et un traitement antérieur par FOLFOX ou CapeOX avec progression, récidive ou arrêt documenté en raison d'une toxicité. Lorsque des tests génomiques complets antérieurs ont identifié des altérations justifiant des thérapies approuvées agnostiques de la tumeur (par exemple, une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de réparation des mésappariements, une mutation BRAF V600E), les patients doivent être réfractaires ou intolérants à ces thérapies. L'expression du Nectin-4 n'est pas requise pour l'inscription, conformément à l'expérience dans le carcinome urothélial, où un bénéfice a été observé quel que soit le niveau de Nectin-4. Les principaux critères d'exclusion comprennent une maladie pulmonaire interstitielle active ou antérieure, un diabète mal contrôlé, une maladie de la surface oculaire cliniquement significative et des comorbidités non contrôlées qui pourraient compromettre le traitement selon le protocole.

L'enfortumab vedotin sera administré à la dose de 1,25 mg/kg en perfusion intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement sera poursuivi jusqu'à progression radiographique ou clinique de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement. Des retards de dose, des interruptions et des réductions de dose progressives sont spécifiés pour gérer les toxicités liées au traitement, en particulier la neuropathie périphérique, les réactions cutanées et les événements indésirables métaboliques, sur la base de l'expérience des essais antérieurs dans le carcinome urothélial. Les mesures de soins de support, y compris les antiémétiques, les analgésiques, le support nutritionnel et la radiothérapie locale pour le contrôle des symptômes, sont autorisées selon la pratique institutionnelle, tandis que les thérapies antinéoplasiques concomitantes autres que le médicament de l'étude sont interdites.

Les évaluations tumorales par scanner avec contraste du thorax, de l'abdomen et du pelvis seront réalisées toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines, ou selon les indications cliniques, jusqu'à progression documentée de la maladie. La meilleure réponse globale et le taux de réponse objective seront évalués selon RECIST version 1.1 par un comité central indépendant en aveugle, avec des évaluations des investigateurs locaux également collectées pour le critère secondaire. La sécurité sera surveillée tout au long du traitement et pendant une période de suivi prédéfinie, avec les événements indésirables classés selon les critères communs de terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute. Une attention particulière sera portée à la toxicité cutanée, la neuropathie périphérique, l'hyperglycémie et les événements oculaires, qui ont été identifiés comme des réactions indésirables importantes pour l'enfortumab vedotin dans d'autres types de tumeurs. Un comité indépendant examinera périodiquement les données de sécurité et d'efficacité accumulées pour soutenir l'évaluation continue du rapport bénéfice/risque.

Le critère d'efficacité principal est le taux de réponse objective basé sur la revue centrale indépendante en aveugle dans l'ensemble d'analyse complet. Le plan statistique est un plan binomial exact à une seule étape de phase II avec une hypothèse nulle de taux de réponse objective de 5 %, reflétant l'activité limitée des options de deuxième ligne existantes, et un taux de réponse objective attendu de 25 % pour l'enfortumab vedotin. Avec un alpha unilatéral de 0,05 et une puissance de 90 %, 25 patients évaluables sont nécessaires ; en prévoyant un petit nombre de cas non évaluables, la taille d'échantillon prévue est de 27 patients. Les critères secondaires incluent le taux de réponse objective évalué par l'investigateur, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression, la survie globale, la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et les résultats de sécurité.

Un programme de recherche translationnelle prédéfini est intégré à l'essai. Un tissu tumoral archivé ou une biopsie pré-traitement est requis pour l'inscription chaque fois que cela est possible. L'expression tumorale du Nectin-4 sera évaluée de manière centralisée par immunohistochimie, et des analyses exploratoires étudieront l'association entre les niveaux d'expression du Nectin-4 et les résultats cliniques avec l'enfortumab vedotin. De plus, des échantillons biologiques de sang et de tissu seront collectés au départ, pendant le traitement et à la progression de la maladie, si possible, pour des analyses multi-omiques. Ces études visent à élucider les mécanismes de sensibilité et de résistance, à identifier des biomarqueurs prédictifs et pronostiques et à générer des hypothèses pour des essais ultérieurs basés sur des biomarqueurs dans l'adénocarcinome de l'intestin grêle.

L'essai est mené sous la supervision d'un comité de coordination central, conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use pour les bonnes pratiques cliniques. Le protocole a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'institution principale et par les comités d'éthique de tous les sites participants. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les participants avant toute procédure spécifique à l'étude.