Enfortumab Vedotin hos patienter med avanceret adenokarcinom i tyndtarmen, der er refraktære eller intolerante over for platinabaseret kombinationsbehandling (ENVELOPE)

Lille tarmadenokarcinom er en sjælden gastrointestinal malignitet, som udgør færre end 3 % af alle gastrointestinale kræftformer og er forbundet med dårlig prognose. De fleste patienter diagnosticeres i et fremskredent stadie, fordi læsioner i den distale duodenum, jejunum og ileum er svære at påvise endoskopisk, og symptomer som anæmi, obstruktion eller blødning optræder ofte først efter, at sygdommen har fremskredet. For patienter med lokalt fremskredent eller metastatisk lille tarmadenokarcinom anvendes fluoropyrimidin plus oxaliplatin-regimer som FOLFOX og CapeOX bredt som første-linjes systemisk terapi. Prospektive studier har rapporteret objektive responsrater på ca. 40-50 % og en median overlevelse på ca. 13-20 måneder med disse platinabaserede kombinationer. Der er dog ingen etableret standardbehandling ud over første-linjes behandling, og resultaterne efter fiasko af platinabaseret kemoterapi er skuffende, med små retrospektive serier, der antyder beskeden aktivitet af regimer som irinotecan-baseret kemoterapi eller taxaner og meget lave responsrater i rutinemæssig praksis. I mangel af målrettede ændringer, der kvalificerer til tumor-agnostiske godkendte terapier, forbliver bedste støttende behandling standardanbefalingen for mange patienter efter fiasko af første-linjes behandling.

Enfortumab vedotin er et antistof-lægemiddelkonjugat bestående af et fuldt humant IgG1κ monoklonalt antistof rettet mod celleadhesionsmolekylet Nectin-4, forbundet via en proteaserørlig linker til mikrotubulihæmmeren monomethyl auristatin E. Binding af enfortumab vedotin til Nectin-4 på tumorcellens overflade fører til internalisering af antistof-lægemiddelkonjugatet og intracellulær frigivelse af monomethyl auristatin E, hvilket resulterer i forstyrrelse af tubulinpolymerisering, cellecyklusstoppe i G2/M-fasen og apoptotisk celledød. Ikke-kliniske studier har vist høj-affinitet og selektiv binding til Nectin-4, Nectin-4-afhængig intracellulær levering af monomethyl auristatin E, direkte cytotoksicitet mod Nectin-4-positive tumorceller og bystander-drab af tilstødende Nectin-4-negative celler. I kliniske forsøg med patienter med urothelialcarcinom har den samme tidsplan brugt i dette forsøg (1,25 mg/kg intravenøst på dag 1, 8 og 15 i en 28-dages cyklus) vist klinisk meningsfuld antitumoraktivitet og en acceptabel sikkerhedsprofil i fase I-III-studier, hvilket har ført til regulatorisk godkendelse i denne indikation.

Der er ingen offentliggjorte kliniske data for enfortumab vedotin i lille tarmadenokarcinom. For at adressere dette hul udførte National Cancer Center Hospital immunohistokemiske analyser af Nectin-4 i tumorprøver fra patienter med lille tarmadenokarcinom. Blandt 51 konsekutivt diagnosticerede tilfælde blev Nectin-4-udtryk påvist i 42 tumorer (82,4 %). Hos patienter, der modtog palliativ kemoterapi, var Nectin-4-positivitet forbundet med signifikant kortere overlevelse sammenlignet med Nectin-4-negativ sygdom (median 12,6 vs 43,2 måneder), og højere niveauer af Nectin-4-udtryk havde tendens til at korrelere med dårligere resultater. I multivariabel analyse blev dårlig performance status og Nectin-4-positivitet begge identificeret som uafhængige uønskede prognostiske faktorer. Disse resultater antyder, at Nectin-4 både er højt udtrykt og prognostisk ugunstig i lille tarmadenokarcinom, hvilket giver en stærk biologisk begrundelse for at undersøge Nectin-4-målrettet terapi i denne sammenhæng.

Dette forskerinitierede studie er et prospektivt, multicentrisk, åbent, enkeltarms fase II-forsøg designet til at evaluere antitumoraktiviteten og sikkerheden af enfortumab vedotin hos voksne med lokalt fremskredent eller metastatisk lille tarmadenokarcinom, der er refraktært eller intolerent over for platinabaseret kombinationsbehandling. Kvalificerede patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet lille tarmadenokarcinom, der er uoperabelt, metastatisk eller recidiverende efter tidligere kurativ kirurgi, Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-1, mindst én målebar læsion efter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 på kontrastforstærket computertomografi inden for 14 dage før registrering og tidligere behandling med FOLFOX eller CapeOX med dokumenteret progression, recidiv eller afbrydelse på grund af toksicitet. Hvor tidligere omfattende genomisk testning har identificeret ændringer, der kvalificerer til tumor-agnostiske godkendte terapier (for eksempel høj mikrosatellitinstabilitet eller mismatch-reparationsmangel, BRAF V600E-mutation), skal patienter være refraktære eller intolerente over for sådanne terapier. Nectin-4-udtryk er ikke påkrævet for indskrivning, i overensstemmelse med erfaringer i urothelialcarcinom, hvor fordel er blevet observeret uanset Nectin-4-niveau. Vigtige eksklusionskriterier inkluderer aktiv eller tidligere interstitiel lungesygdom, dårligt kontrolleret diabetes, klinisk signifikant okular overfladesygdom og ukontrollerede komorbiditeter, der kan kompromittere protokolbehandlingen.

Enfortumab vedotin vil blive administreret i en dosis på 1,25 mg/kg som en intravenøs infusion på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dages cyklus. Behandlingen vil blive fortsat indtil radiografisk eller klinisk sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke. Dosisforsinkelser, afbrydelser og trinvise dosisreduktioner er specificeret for at håndtere behandlingsrelaterede toksiciteter, især perifer neuropati, hudreaktioner og metaboliske bivirkninger, baseret på erfaringer fra tidligere forsøg i urothelialcarcinom. Støttende behandlingsforanstaltninger, herunder antiemetika, analgetika, ernæringsstøtte og lokal stråleterapi til symptombekæmpelse, er tilladt i henhold til institutionel praksis, mens samtidige antineoplastiske behandlinger andre end undersøgelseslægemidlet er forbudt.

Tumorevalueringer med kontrastforstærket CT af bryst, abdomen og pelvis vil blive udført hver 8. uge op til uge 24 og hver 12. uge derefter, eller som klinisk angivet, indtil dokumenteret sygdomsprogression. Det bedste samlede respons og objektiv responsrate vil blive evalueret i henhold til RECIST version 1.1 af et blindet, uafhængigt centralt gennemgangsudvalg, med lokale forskervurderinger også indsamlet til det sekundære slutpunkt. Sikkerheden vil blive overvåget gennem hele behandlingen og i en foruddefineret opfølgningsperiode, med bivirkninger graderet i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Særlig opmærksomhed vil blive rettet mod hudtoksisitet, perifer neuropati, hyperglykæmi og okulære hændelser, som er identificeret som vigtige uønskede lægemiddelreaktioner for enfortumab vedotin i andre tumortyper. Et uafhængigt udvalg vil periodisk gennemgå akkumulerede sikkerheds- og effektivitetsdata for at understøtte løbende risiko-fordelingsvurdering.

Det primære effektivitetsendepunkt er den objektive responsrate baseret på blindet uafhængig central gennemgang i det fulde analysesæt. Det statistiske design er en eksakt binomial enkelt-trins fase II-design med en nulhypotese objektiv responsrate på 5 %, der afspejler den begrænsede aktivitet af eksisterende anden-linjes muligheder, og en forventet objektiv responsrate på 25 % for enfortumab vedotin. Med en ensidet alfa på 0,05 og 90 % styrke kræves 25 evaluerbare patienter; tillader et lille antal ikke-evaluerbare tilfælde, er den planlagte stikprøvestørrelse 27 patienter. Sekundære slutpunkter inkluderer forsker-vurderet objektiv responsrate, sygdomskontrolrate, progressionsfri overlevelse, overlevelse, responsvarighed, tid til respons og sikkerhedsresultat.

Et forudbestemt translationsforskningsprogram er indlejret i forsøget. Arkivtumorvæv eller en præbehandlingsbiopsi er påkrævet for indskrivning, når det er muligt. Tumor Nectin-4-udtryk vil blive evalueret centralt ved immunohistokemi, og eksplorative analyser vil undersøge sammenhængen mellem Nectin-4-udtryksniveauer og kliniske resultater med enfortumab vedotin. Derudover vil blod- og vævsbiospecifikationer blive indsamlet ved baseline, under behandling og ved sygdomsprogression, hvor muligt, til multi-omics-analyser. Disse studier sigter mod at belyse mekanismerne for følsomhed og resistens, identificere prædiktive og prognostiske biomarkører og generere hypoteser til efterfølgende biomarkør-drevne forsøg i lille tarmadenokarcinom.

Forsøget udføres under tilsyn af et centralt koordinationsudvalg i overensstemmelse med Helsingforserklæringen og International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guideline for Good Clinical Practice-retningslinjer. Protokollen er blevet godkendt af den ledende institutions instituitionsgennemgangsudvalg og af etiske komitéer på alle deltagende steder. Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra alle deltagere før nogen undersøgelsesspecifikke procedurer.