恩福单抗维多汀用于铂类联合疗法难治或不耐受的晚期小肠腺癌患者 (ENVELOPE)

小肠腺癌是一种罕见的胃肠道恶性肿瘤，占所有胃肠道癌症的比例不足3%，且预后较差。 大多数患者在晚期才被诊断出来，因为远端十二指肠、空肠和回肠的病变在内镜下难以检测，贫血、梗阻或出血等症状往往在疾病进展后才出现。 对于局部晚期或转移性小肠腺癌患者，氟嘧啶联合奥沙利铂方案（如FOLFOX和CapeOX）被广泛用作一线全身治疗。 前瞻性研究报告显示，这些铂类联合方案的客观缓解率约为40-50%，中位总生存期约为13-20个月。 然而，一线治疗之后尚无既定的标准治疗方案，铂类化疗失败后的结局不佳，小型回顾性研究显示伊立替康类化疗或紫杉烷类方案疗效有限，在日常实践中缓解率极低。 在没有符合肿瘤无关性获批疗法的靶向性改变的情况下，对于许多一线治疗失败的患者，最佳支持治疗仍然是默认推荐。<\/p>

Enfortumab vedotin是一种抗体-药物偶联物，由完全人源化的IgG1κ单克隆抗体组成，靶向细胞黏附分子Nectin-4，并通过蛋白酶可切割的连接子与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E相连。Enfortumab vedotin与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，导致抗体-药物偶联物内化，并在细胞内释放单甲基澳瑞他汀E，从而破坏微管蛋白聚合，使细胞周期停滞在G2/M期，并导致细胞凋亡。 非临床研究显示，该药物对Nectin-4具有高亲和力和选择性结合，能实现Nectin-4依赖性的单甲基澳瑞他汀E细胞内递送，对Nectin-4阳性肿瘤细胞具有直接细胞毒性，并能旁杀相邻的Nectin-4阴性细胞。 在尿路上皮癌患者的临床试验中，本试验采用的相同给药方案（28天周期的第1、8和15天静脉注射1.25 mg/kg）在I-III期研究中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可接受的安全性，从而在该适应症中获得监管批准。<\/p>

目前尚无Enfortumab vedotin治疗小肠腺癌的已发表临床数据。 为填补这一空白，国立癌症中心医院对小肠腺癌患者的肿瘤样本进行了Nectin-4的免疫组织化学分析。 在连续诊断的51例患者中，42例肿瘤（82.4%）检测到Nectin-4表达。 在接受姑息化疗的患者中，与Nectin-4阴性疾病相比，Nectin-4阳性与显著较短的总生存期相关（中位数12.6个月 vs 43.2个月），且较高的Nectin-4表达水平往往与更差的结局相关。 在多变量分析中，体能状态差和Nectin-4阳性均被确定为独立的不良预后因素。 这些发现表明，Nectin-4在小肠腺癌中不仅高表达，而且预后不良，为研究Nectin-4靶向治疗提供了强有力的生物学依据。<\/p>

这项研究者发起的试验是一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂的II期试验，旨在评估Enfortumab vedotin对铂类联合治疗难治或不耐受的局部晚期或转移性小肠腺癌成人的抗肿瘤活性和安全性。 符合条件的患者必须经组织学或细胞学证实为不可切除、转移性或既往根治性手术后复发的小肠腺癌，美国东部肿瘤协作组体能状态为0-1，在注册前14天内通过增强计算机断层扫描至少有一个根据实体瘤疗效评价标准1.1版可测量的病灶，并且既往接受过FOLFOX或CapeOX治疗，有记录的疾病进展、复发或因毒性停药。 若既往全面基因组检测发现符合肿瘤无关性获批疗法的改变（例如，高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷、BRAF V600E突变），患者必须对这些疗法难治或不耐受。 入组不要求Nectin-4表达，这与尿路上皮癌的经验一致，其中无论Nectin-4水平如何均观察到获益。 关键排除标准包括活动性或既往间质性肺病、控制不佳的糖尿病、有临床意义的眼表疾病，以及可能影响方案治疗的未控制合并症。<\/p>

Enfortumab vedotin的给药剂量为1.25 mg/kg，在每个28天周期的第1、8和15天静脉输注。 治疗将持续至影像学或临床疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。 根据既往尿路上皮癌试验的经验，规定了剂量延迟、中断和逐步减量以管理与治疗相关的毒性，特别是周围神经病变、皮肤反应和代谢不良事件。 根据机构实践，允许采取支持性护理措施，包括止吐药、镇痛药、营养支持以及用于症状控制的局部放疗，但禁止同时使用研究药物以外的抗肿瘤治疗。<\/p>

肿瘤评估将通过胸部、腹部和骨盆的增强CT进行，每8周一次直至第24周，之后每12周一次，或根据临床指示进行，直至记录到疾病进展。 最佳总体缓解和客观缓解率将根据实体瘤疗效评价标准1.1版，由设盲的独立中央审查委员会评估，同时收集当地研究者的评估作为次要终点。 将在整个治疗期间和预定义的随访期内监测安全性，不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准分级。 将特别关注皮肤毒性、周围神经病变、高血糖和眼部事件，这些在其他肿瘤类型中已被确定为Enfortumab vedotin的重要药物不良反应。 独立委员会将定期审查累积的安全性和疗效数据，以支持持续的风险-获益评估。<\/p>

主要疗效终点是基于设盲独立中央审查在全分析集中的客观缓解率。 统计设计采用精确二项式单阶段II期设计，无效假设客观缓解率为5%（反映现有二线方案的有限活性），预期Enfortumab vedotin的客观缓解率为25%。 在单侧α为0.05和90%把握度下，需要25例可评估患者；考虑到少量不可评估病例，计划样本量为27例患者。 次要终点包括研究者评估的客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、缓解持续时间、至缓解时间以及安全性结果。<\/p>

试验中嵌入了预设的转化研究计划。 在可行的情况下，入组需要存档肿瘤组织或治疗前活检样本。 将通过免疫组织化学集中评估肿瘤Nectin-4表达，并通过探索性分析研究Nectin-4表达水平与Enfortumab vedotin临床结局之间的关联。 此外，将在基线、治疗期间和疾病进展时（如可能）收集血液和组织生物样本，用于多组学分析。 这些研究旨在阐明敏感性和耐药机制，识别预测性和预后性生物标志物，并为后续小肠腺癌的生物标志物驱动试验生成假设。<\/p>

试验在中央协调委员会的监督下进行，符合《赫尔辛基宣言》和国际人用药品注册技术协调会的《药物临床试验质量管理规范》指南。 方案已获得牵头机构的机构审查委员会和所有参与中心的伦理委员会批准。 在任何研究特定程序开始前，将从所有参与者处获得书面知情同意。<\/p>