Enfortumab Vedotiniä potilaille, joilla on edistynyt ohutsuolen adenokarsinooma ja jotka ovat refraktaarisia tai sietämättömiä platinaan perustuvalle yhdistelmähoitolle (ENVELOPE)

Ohutsuolten adenokarsinooma on harvinainen ruoansulatuskanavan pahanlaatuinen kasvain, joka muodostaa alle 3 % kaikista ruoansulatuskanavan syövistä ja liittyy huonoon ennusteeseen. Useimmat potilaat diagnosoidaan edenneessä vaiheessa, koska etäisessä pohjukaissuolessa, tyhjäsuolessa ja kateellisuolessa sijaitsevia vaurioita on vaikea havaita endoskooppisesti, ja oireet kuten anemia, tukos tai verenvuoto ilmenevät usein vasta sairauden edettyä. Paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisiin levinneen ohutsuolten adenokarsinooman potilaille fluoropyrimidiiniä ja oksaliplatiniä sisältävät hoitosuunnitelmat, kuten FOLFOX ja CapeOX, ovat laajalti käytettyjä ensilinjan systemaattisia hoitomuotoja. Prospektiiviset tutkimukset ovat raportoineet noin 40–50 %:n objektiivisista vasteprosenteista ja noin 13–20 kuukauden mediaanikokonaiseloonajasta näillä platinaan perustuvilla yhdistelmähoitoilla. Kuitenkaan ensilinjan hoidon jälkeen ei ole vakiintunutta standardihoitoa, ja platinaan perustuvan kemoterapian epäonnistumisen jälkeen tulokset ovat huonoja, sillä pienet retrospektiiviset sarjat viittaavat maltilliseen aktiivisuuteen irinotekaaniin perustuvassa kemoterapiassa tai taksanien hoidoissa ja hyvin alhaisiin vasteprosentteihin rutiinikäytännössä. Kohdistettavien muutosten puuttuessa, jotka oikeuttaisivat kasvainagnostisiin hyväksyttyihin hoitoihin, paras tukitoimi on edelleen oletus suositus monille potilaille ensilinjan hoidon epäonnistumisen jälkeen.

Enfortumab vedotiini on vasta-aine-lääke konjugaatti, joka koostuu täysin ihmisen IgG1κ monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka kohdistuu solujen adheesiomolekyyliin Nectin-4, ja joka on yhdistetty proteaasilla katkeavan linkkerin kautta mikrotubuluksien estäjään monometyyli auristatiini E:hen. Enfortumab vedotiinin sitoutuminen Nectin-4:ään kasvainsolun pinnalla johtaa vasta-aine-lääke konjugaatin internalisaatioon ja monometyyli auristatiini E:n vapautumiseen solun sisälle, mikä aiheuttaa tubuliinipolymerisaation häiriön, solusyklin pysähtymisen G2/M-vaiheessa ja apoptoottisen solukuoleman. Ei-kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet korkean affiniteetin ja selektiivisen sitoutumisen Nectin-4:ään, Nectin-4-riippuisen monometyyli auristatiini E:n sisäisen toimituksen, suoran sytotoksisuuden Nectin-4-positiivisia kasvainsoluja vastaan ja sivustotappion viereisille Nectin-4-negatiivisille soluille. Kliinisissä kokeissa virtsarakon karsinooman potilailla sama aikataulu, jota käytetään tässä kokeessa (1,25 mg/kg laskimonsisäisesti 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15), on osoittanut kliinisesti merkittävää antikasvainaktiivisuutta ja hyväksyttävän turvallisuusprofiilin vaiheiden I–III tutkimuksissa, mikä on johtanut lupausten hyväksymiseen kyseisessä indikaatiossa.

Enfortumab vedotiinille ei ole julkaistuja kliinisiä tietoja ohutsuolten adenokarsinoomassa. Tämän aukon korjaamiseksi Kansallinen Syöpäkeskuksen sairaala suoritti immunohistokemiallisia analyysejä Nectin-4:stä ohutsuolten adenokarsinooman potilaiden kasvainnäytteistä. 51 peräkkäisestä diagnosoidusta tapauksesta Nectin-4:n ilmentymä havaittiin 42 kasvaimessa (82,4 %). Palliatiivista kemoterapiaa saaneilla potilailla Nectin-4-positiivisuus liittyi merkitsevästi lyhyempään kokonaiseloonajan verrattuna Nectin-4-negatiiviseen sairauteen (mediaani 12,6 vs 43,2 kuukautta), ja korkeammat Nectin-4:n ilmentymisen tasot olivat taipuvaisia korreloimaan huonompien tulosten kanssa. Monimuuttuja-analyysissä huono suorituskyky ja Nectin-4-positiivisuus tunnistettiin molemmat itsenäisiksi epäsuotuisiksi ennustetekijöiksi. Nämä havainnot viittaavat siihen, että Nectin-4 on sekä korkeasti ilmentynyt että ennusteeltaan epäsuotuisa ohutsuolten adenokarsinoomassa, tarjoten vahvan biologisen perustelun tutkia Nectin-4-kohdennettua hoitoa tässä yhteydessä.

Tämä tutkijan aloittama tutkimus on prospektiivinen, monikeskuksinen, avoimen leimauksen, yksihaarainen vaiheen II koe, joka on suunniteltu arvioimaan enfortumab vedotiinin antikasvainaktiivisuutta ja turvallisuutta aikuisilla, joilla on paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisiin levinneen ohutsuolten adenokarsinooma, joka on refraktoorinen tai sietämätön platinaan perustuvalle yhdistelmähoidolle. Kelpoisten potilaiden on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ohutsuolten adenokarsinooma, joka on leikkaamaton, etäpesäkkeisiin levinnyt tai toistuva aiemman parantavan leikkauksen jälkeen, Itäinen Yhteistyö Onkologiaryhmän suorituskykytila 0–1, vähintään yksi Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 mukainen mitattava muutos kontrastiaineen tehostetussa tietokonetomografiassa 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä, ja aiempi FOLFOX- tai CapeOX-hoito, jolla on dokumentoitu eteneminen, toistuminen tai keskeytys myrkyllisyyden vuoksi. Jos aiempi kattava genomianalyysi on tunnistanut muutoksia, jotka oikeuttavat kasvainagnostisiin hyväksyttyihin hoitoihin (esimerkiksi korkea mikrosatelliitti-epävakaus tai mismatch-reparaatio puutos, BRAF V600E mutaatio), potilaiden on oltava refraktoorisia tai sietämättömiä sellaisille hoidoille. Nectin-4:n ilmentymistä ei vaadita osallistumiseen, mikä on linjassa virtsarakon karsinooman kokemuksen kanssa, jossa hyötyä on havaittu riippumatta Nectin-4-tasosta. Keskeisiä poissulkemisperusteita ovat aktiivinen tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus, huonosti kontrolloitu diabetes, kliinisesti merkittävä silmänpinnan sairaus ja kontrolloimattomat komorbiditeetit, jotka voivat vaarantaa protokollahoidon.

Enfortumab vedotiinia annetaan annoksella 1,25 mg/kg laskimonsisäisenä infuusiona 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. Hoitoa jatketaan, kunnes radiografinen tai kliininen sairauden eteneminen, hyväksymätön myrkyllisyys tai suostumuksen peruutus tapahtuu. Annoksen viivästykset, keskeytykset ja asteittaiset annoksen vähennykset on määritelty hoitoon liittyvien myrkyllisyyksien, erityisesti perifeerisen neuropatian, ihoreaktioiden ja metabolisten haittatapahtumien, hallintaan perustuen aiempiin kokeisiin virtsarakon karsinoomassa. Tukitoimia, kuten pahoinvointilääkkeitä, kipulääkkeitä, ravintotukea ja paikallista sädehoitoa oireiden hallintaan, sallitaan laitoksen käytännön mukaisesti, samalla kun samanaikaiset antineoplastiset hoidot tutkimuslääkettä lukuun ottamatta on kielletty.

Kasvainarvioinnit rintakehän, vatsan ja lantion kontrastiaineen tehostetulla tietokonetomografialla suoritetaan 8 viikon välein aina viikkoon 24 asti ja sen jälkeen 12 viikon välein tai kliinisesti osoitetusti, kunnes sairauden eteneminen on dokumentoitu. Paras kokonaisvaste ja objektiivinen vasteprosentti arvioidaan RECIST version 1.1 mukaisesti sokkona toimivan, riippumattoman keskusarviointikomitean toimesta, ja paikallisten tutkijoiden arvioinnit kerätään myös toissijaisen päätepisteen osalta. Turvallisuutta valvotaan koko hoidon ajan ja ennalta määritellyn seuranta-ajan, ja haittatapahtumat luokitellaan kansallisen syöpäinstituutin yhteisten termien kriteerien mukaisesti. Erityistä huomiota kiinnitetään ihomyrkyllisyyteen, perifeeriseen neuropatiaan, hyperglykemiaan ja silmätapahtumiin, jotka on tunnistettu tärkeiksi enfortumab vedotiinin haittavaikutuksiksi muissa kasvaintyypeissä. Riippumaton komitea tarkistaa ajoittain kertyvät turvallisuus- ja tehoarvotiedot tukemaan jatkuvaa riski-hyöty-arviointia.

Ensisijainen tehopäätepiste on objektiivinen vasteprosentti, joka perustuu sokeaan riippumattomaan keskusarviointiin täydessä analyysijoukossa. Tilastollinen suunnittelu on tarkka binominen yksivaiheinen vaiheen II suunnittelu, jossa nollahypoteesin objektiivinen vasteprosentti on 5 %, mikä heijastaa olemassa olevien toisen linjan vaihtoehtojen rajoitettua aktiivisuutta, ja odotettu objektiivinen vasteprosentti enfortumab vedotiinille on 25 %. Yksisuuntaisella alfa-arvolla 0,05 ja 90 %:n voimalla vaaditaan 25 arvioitavaa potilasta; sallien pienen määrän ei-arvioitavia tapauksia, suunniteltu otoskoko on 27 potilasta. Toissijaiset päätepisteet sisältävät tutkijan arvioiman objektiivisen vasteprosentin, sairauden kontrolliprosentin, etenemisvapaan eloonajan, kokonaiseloonajan, vasteen keston, vasteen ajan ja turvallisuustuloksen.

Ennalta määritetty translatiivinen tutkimusohjelma on upotettu kokeeseen. Arkistoidun kasvainkudoksen tai esihoidon biopsian vaaditaan osallistumiseen aina kun mahdollista. Kasvaimen Nectin-4:n ilmentymää arvioidaan keskuspaikassa immunohistokemiallisesti, ja tutkiva analyysi tutkii yhteyttä Nectin-4:n ilmentymisen tasojen ja kliinisten tulosten välillä enfortumab vedotiinilla. Lisäksi veri- ja kudosbiokappaleita kerätään lähtötilanteessa, hoidon aikana ja sairauden etenemisen aikana, kun mahdollista, moniomisiin analyyseihin. Nämä tutkimukset pyrkivät selvittämään herkkyys- ja resistenssimekanismeja, tunnistamaan ennustavia ja ennusteellisia biomarkkereita ja luomaan hypoteeseja myöhempiä biomarkkerilähtöisiä kokeita varten ohutsuolten adenokarsinoomassa.

Koe suoritetaan keskuskoordinoivakomitean valvonnan alaisuudessa Helsingin julistuksen ja International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guideline for Good Clinical Practice -ohjeiden mukaisesti. Protokolla on hyväksynyt johtavan laitoksen institutionaalinen arviointilautakunta ja eettiset komiteat kaikissa osallistuvissa paikoissa. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saadaan kaikilta osallistujilta ennen mitään tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.