Enfortumab Vedotin en pacientes con adenocarcinoma avanzado del intestino delgado refractario o intolerante a la terapia combinada basada en platino (ENVELOPE)

El adenocarcinoma de intestino delgado es una neoplasia gastrointestinal rara que representa menos del 3% de todos los cánceres gastrointestinales y se asocia con un pronóstico desfavorable. La mayoría de los pacientes se diagnostican en una etapa avanzada porque las lesiones en el duodeno distal, el yeyuno y el íleon son difíciles de detectar endoscópicamente, y síntomas como anemia, obstrucción o sangrado a menudo aparecen solo después de que la enfermedad ha progresado. Para pacientes con adenocarcinoma de intestino delgado localmente avanzado o metastásico, los regímenes de fluoropirimidina más oxaliplatino como FOLFOX y CapeOX se utilizan ampliamente como terapia sistémica de primera línea. Estudios prospectivos han reportado tasas de respuesta objetiva de aproximadamente 40-50% y una mediana de supervivencia global de alrededor de 13-20 meses con estas combinaciones basadas en platino. Sin embargo, no existe un estándar de atención establecido más allá del tratamiento de primera línea, y los resultados después del fracaso de la quimioterapia basada en platino son desalentadores, con pequeñas series retrospectivas que sugieren una actividad modesta de regímenes como quimioterapia basada en irinotecán o taxanos y tasas de respuesta muy bajas en la práctica clínica habitual. En ausencia de alteraciones accionables que califiquen para terapias aprobadas independientes del tumor, el mejor cuidado de apoyo sigue siendo la recomendación por defecto para muchos pacientes después del fracaso de la terapia de primera línea.

Enfortumab vedotin es un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por un anticuerpo monoclonal IgG1κ completamente humano dirigido contra la molécula de adhesión celular Nectin-4, unido a través de un enlazador escindible por proteasas al inhibidor de microtúbulos monometil auristatina E. La unión de enfortumab vedotin a Nectin-4 en la superficie de las células tumorales conduce a la internalización del conjugado anticuerpo-fármaco y la liberación intracelular de monometil auristatina E, resultando en la interrupción de la polimerización de la tubulina, la detención del ciclo celular en la fase G2/M y la muerte celular apoptótica. Estudios no clínicos han demostrado una unión de alta afinidad y selectiva a Nectin-4, la entrega intracelular dependiente de Nectin-4 de monometil auristatina E, la citotoxicidad directa contra células tumorales Nectin-4 positivas y la muerte de células adyacentes Nectin-4 negativas (efecto espectador). En ensayos clínicos en pacientes con carcinoma urotelial, el mismo esquema utilizado en este ensayo (1.25 mg/kg por vía intravenosa en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días) ha demostrado una actividad antitumoral clínicamente significativa y un perfil de seguridad aceptable en estudios de fase I-III, lo que llevó a la aprobación regulatoria en esa indicación.

No hay datos clínicos publicados para enfortumab vedotin en adenocarcinoma de intestino delgado. Para abordar esta brecha, el Centro Nacional del Cáncer Hospitalario realizó análisis inmunohistoquímicos de Nectin-4 en muestras tumorales de pacientes con adenocarcinoma de intestino delgado. Entre 51 casos diagnosticados consecutivamente, se detectó expresión de Nectin-4 en 42 tumores (82.4%). En pacientes que recibieron quimioterapia paliativa, la positividad de Nectin-4 se asoció con una supervivencia global significativamente más corta en comparación con la enfermedad Nectin-4 negativa (mediana 12.6 vs 43.2 meses), y niveles más altos de expresión de Nectin-4 tendieron a correlacionarse con peores resultados. En el análisis multivariable, el estado funcional deficiente y la positividad de Nectin-4 fueron identificados como factores pronósticos adversos independientes. Estos hallazgos sugieren que Nectin-4 está altamente expresado y es pronósticamente desfavorable en el adenocarcinoma de intestino delgado, proporcionando una sólida justificación biológica para investigar la terapia dirigida a Nectin-4 en este contexto.

Este estudio iniciado por el investigador es un ensayo de fase II prospectivo, multicéntrico, abierto, de un solo brazo diseñado para evaluar la actividad antitumoral y la seguridad de enfortumab vedotin en adultos con adenocarcinoma de intestino delgado localmente avanzado o metastásico que es refractario o intolerante a la terapia combinada basada en platino. Los pacientes elegibles deben tener adenocarcinoma de intestino delgado confirmado histológica o citológicamente que sea irresecable, metastásico o recurrente después de cirugía curativa previa, estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este 0-1, al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 en tomografía computarizada con contraste dentro de los 14 días previos al registro, y tratamiento previo con FOLFOX o CapeOX con progresión documentada, recurrencia o interrupción debido a toxicidad. Cuando las pruebas genómicas integrales previas hayan identificado alteraciones que califiquen para terapias aprobadas independientes del tumor (por ejemplo, inestabilidad de microsatélites alta o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento, mutación BRAF V600E), los pacientes deben ser refractarios o intolerantes a dichas terapias. La expresión de Nectin-4 no es un requisito para la inscripción, en línea con la experiencia en carcinoma urotelial, donde se ha observado beneficio independientemente del nivel de Nectin-4. Los criterios clave de exclusión incluyen enfermedad pulmonar intersticial activa o previa, diabetes mal controlada, enfermedad de la superficie ocular clínicamente significativa y comorbilidades no controladas que podrían comprometer la terapia del protocolo.

Enfortumab vedotin se administrará a una dosis de 1.25 mg/kg como una infusión intravenosa en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. El tratamiento continuará hasta progresión radiográfica o clínica de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento. Se especifican retrasos en la dosis, interrupciones y reducciones escalonadas de la dosis para manejar toxicidades relacionadas con el tratamiento, particularmente neuropatía periférica, reacciones cutáneas y eventos adversos metabólicos, basándose en la experiencia de ensayos previos en carcinoma urotelial. Se permiten medidas de cuidado de apoyo, incluidos antieméticos, analgésicos, apoyo nutricional y radioterapia local para el control de síntomas, según la práctica institucional, mientras que las terapias antineoplásicas concurrentes distintas del fármaco del estudio están prohibidas.

Las evaluaciones tumorales con TC con contraste de tórax, abdomen y pelvis se realizarán cada 8 semanas hasta la semana 24 y cada 12 semanas a partir de entonces, o según lo indicado clínicamente, hasta la progresión documentada de la enfermedad. La mejor respuesta global y la tasa de respuesta objetiva se evaluarán según RECIST versión 1.1 por un comité de revisión central independiente cegado, con evaluaciones del investigador local también recopiladas para el objetivo secundario. La seguridad se monitorizará durante todo el tratamiento y durante un período de seguimiento predefinido, con eventos adversos clasificados según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer. Se prestará especial atención a la toxicidad cutánea, neuropatía periférica, hiperglucemia y eventos oculares, que han sido identificados como reacciones adversas importantes para enfortumab vedotin en otros tipos tumorales. Un comité independiente revisará periódicamente los datos acumulados de seguridad y eficacia para apoyar la evaluación continua del riesgo-beneficio.

El objetivo de eficacia principal es la tasa de respuesta objetiva basada en la revisión central independiente cegada en el conjunto de análisis completo. El diseño estadístico es un diseño de fase II de una sola etapa binomial exacta con una hipótesis nula de tasa de respuesta objetiva del 5%, reflejando la actividad limitada de las opciones existentes de segunda línea, y una tasa de respuesta objetiva esperada del 25% para enfortumab vedotin. Con un alfa unilateral de 0.05 y un poder del 90%, se requieren 25 pacientes evaluables; permitiendo un pequeño número de casos no evaluables, el tamaño de muestra planificado es de 27 pacientes. Los objetivos secundarios incluyen la tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador, la tasa de control de la enfermedad, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta y el resultado de seguridad.

Un programa de investigación traslacional preespecificado está integrado en el ensayo. Se requiere tejido tumoral archivado o una biopsia pretratamiento para la inscripción siempre que sea factible. La expresión de Nectin-4 en el tumor se evaluará centralmente por inmunohistoquímica, y los análisis exploratorios investigarán la asociación entre los niveles de expresión de Nectin-4 y los resultados clínicos con enfortumab vedotin. Además, se recopilarán muestras biológicas de sangre y tejido en la línea basal, durante el tratamiento y en la progresión de la enfermedad, cuando sea posible, para análisis multi-ómicos. Estos estudios tienen como objetivo dilucidar los mecanismos de sensibilidad y resistencia, identificar biomarcadores predictivos y pronósticos, y generar hipótesis para ensayos posteriores impulsados por biomarcadores en adenocarcinoma de intestino delgado.

El ensayo se lleva a cabo bajo la supervisión de un comité coordinador central, de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Pautas de la Conferencia Internacional de Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano para la Buena Práctica Clínica. El protocolo ha sido aprobado por la junta de revisión institucional de la institución principal y por los comités de ética en todos los sitios participantes. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de cualquier procedimiento específico del estudio.