Enfortumab Vedotin in pazienti con adenocarcinoma avanzato dell'intestino tenue refrattario o intollerante alla terapia di combinazione a base di platino (ENVELOPE)

L'adenocarcinoma dell'intestino tenue è una neoplasia gastrointestinale rara che rappresenta meno del 3% di tutti i tumori gastrointestinali ed è associata a una prognosi sfavorevole. La maggior parte dei pazienti viene diagnosticata in uno stadio avanzato perché le lesioni nel duodeno distale, nel digiuno e nell'ileo sono difficili da rilevare endoscopicamente, e sintomi come anemia, ostruzione o sanguinamento spesso compaiono solo dopo che la malattia è progredita. Per i pazienti con adenocarcinoma dell'intestino tenue localmente avanzato o metastatico, i regimi a base di fluoropirimidina più oxaliplatino come FOLFOX e CapeOX sono ampiamente utilizzati come terapia sistemica di prima linea. Studi prospettici hanno riportato tassi di risposta obiettiva di circa il 40-50% e una sopravvivenza globale mediana di circa 13-20 mesi con queste combinazioni a base di platino. Tuttavia, non esiste uno standard di cura stabilito oltre il trattamento di prima linea, e gli esiti dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino sono deludenti, con piccole serie retrospettive che suggeriscono un'attività modesta di regimi come la chemioterapia a base di irinotecano o i taxani e tassi di risposta molto bassi nella pratica clinica di routine. In assenza di alterazioni bersagliabili che qualifichino per terapie approvate indipendentemente dal tumore, le cure palliative rimangono la raccomandazione predefinita per molti pazienti dopo il fallimento della terapia di prima linea.

Enfortumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco composto da un anticorpo monoclonale IgG1κ completamente umano diretto contro la molecola di adesione cellulare Nectin-4, legato tramite un linker scindibile da proteasi all'inibitore dei microtubuli monometil auristatina E. Il legame di enfortumab vedotin a Nectin-4 sulla superficie delle cellule tumorali porta all'internalizzazione del coniugato anticorpo-farmaco e al rilascio intracellulare di monometil auristatina E, con conseguente interruzione della polimerizzazione della tubulina, arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M e morte cellulare per apoptosi. Studi non clinici hanno dimostrato un legame ad alta affinità e selettivo a Nectin-4, una consegna intracellulare di monometil auristatina E dipendente da Nectin-4, una citotossicità diretta contro le cellule tumorali Nectin-4-positive e un effetto bystander sulle cellule adiacenti Nectin-4-negative. Negli studi clinici su pazienti con carcinoma uroteliale, lo stesso schema utilizzato in questo studio (1,25 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni) ha dimostrato un'attività antitumorale clinicamente significativa e un profilo di sicurezza accettabile negli studi di fase I-III, portando all'approvazione normativa per tale indicazione.

Non ci sono dati clinici pubblicati per enfortumab vedotin nell'adenocarcinoma dell'intestino tenue. Per colmare questa lacuna, il National Cancer Center Hospital ha condotto analisi immunoistochimiche di Nectin-4 su campioni tumorali di pazienti con adenocarcinoma dell'intestino tenue. Tra 51 casi diagnosticati consecutivamente, l'espressione di Nectin-4 è stata rilevata in 42 tumori (82,4%). Nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia palliativa, la positività per Nectin-4 è stata associata a una sopravvivenza globale significativamente più breve rispetto alla malattia Nectin-4-negativa (mediana 12,6 vs 43,2 mesi), e livelli più elevati di espressione di Nectin-4 tendevano a correlarsi con esiti peggiori. Nell'analisi multivariata, lo stato di performance scadente e la positività per Nectin-4 sono stati entrambi identificati come fattori prognostici avversi indipendenti. Questi risultati suggeriscono che Nectin-4 è sia altamente espresso che prognosticamente sfavorevole nell'adenocarcinoma dell'intestino tenue, fornendo una forte giustificazione biologica per indagare una terapia mirata a Nectin-4 in questo contesto.

Questo studio avviato da investigatori è uno studio prospettico, multicentrico, in aperto, a braccio singolo di fase II progettato per valutare l'attività antitumorale e la sicurezza di enfortumab vedotin in adulti con adenocarcinoma dell'intestino tenue localmente avanzato o metastatico che è refrattario o intollerante alla terapia di combinazione a base di platino. I pazienti eleggibili devono avere un adenocarcinoma dell'intestino tenue confermato istologicamente o citologicamente che sia non resecabile, metastatico o recidivante dopo precedente chirurgia curativa, stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group 0-1, almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 su tomografia computerizzata con mezzo di contrasto entro 14 giorni prima della registrazione, e precedente trattamento con FOLFOX o CapeOX con progressione documentata, recidiva o interruzione a causa di tossicità. Se precedenti test genomici completi hanno identificato alterazioni che qualificano per terapie approvate indipendentemente dal tumore (ad esempio, instabilità dei microsatelliti alta o carenza di riparazione degli appaiamenti errati, mutazione BRAF V600E), i pazienti devono essere refrattari o intolleranti a tali terapie. L'espressione di Nectin-4 non è richiesta per l'arruolamento, in linea con l'esperienza nel carcinoma uroteliale, dove il beneficio è stato osservato indipendentemente dal livello di Nectin-4. I criteri di esclusione chiave includono malattia polmonare interstiziale attiva o precedente, diabete scarsamente controllato, malattia della superficie oculare clinicamente significativa e comorbidità non controllate che potrebbero compromettere la terapia del protocollo.

Enfortumab vedotin sarà somministrato alla dose di 1,25 mg/kg come infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. Il trattamento sarà continuato fino a progressione radiografica o clinica della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso. Ritardi, interruzioni e riduzioni graduali della dose sono specificati per gestire le tossicità correlate al trattamento, in particolare neuropatia periferica, reazioni cutanee ed eventi avversi metabolici, sulla base dell'esperienza di precedenti studi nel carcinoma uroteliale. Misure di supporto, inclusi antiemetici, analgesici, supporto nutrizionale e radioterapia locale per il controllo dei sintomi, sono consentite secondo la pratica istituzionale, mentre terapie antineoplastiche concomitanti diverse dal farmaco in studio sono vietate.

Valutazioni tumorali con TC con mezzo di contrasto del torace, addome e pelvi saranno eseguite ogni 8 settimane fino alla settimana 24 e ogni 12 settimane successivamente, o come clinicamente indicato, fino a progressione documentata della malattia. La migliore risposta complessiva e il tasso di risposta obiettiva saranno valutati secondo RECIST versione 1.1 da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco, con valutazioni degli investigatori locali raccolte anche per l'endpoint secondario. La sicurezza sarà monitorata durante tutto il trattamento e per un periodo di follow-up predefinito, con eventi avversi classificati secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute. Particolare attenzione sarà prestata alla tossicità cutanea, neuropatia periferica, iperglicemia ed eventi oculari, che sono stati identificati come importanti reazioni avverse al farmaco per enfortumab vedotin in altri tipi di tumore. Un comitato indipendente esaminerà periodicamente i dati di sicurezza ed efficacia accumulati per supportare la valutazione continua del rapporto rischio-beneficio.

L'endpoint di efficacia primario è il tasso di risposta obiettiva basato sulla revisione centrale indipendente in cieco nell'insieme di analisi completo. Il disegno statistico è un disegno binomiale esatto a stadio singolo di fase II con un'ipotesi nulla di tasso di risposta obiettiva del 5%, che riflette la limitata attività delle opzioni esistenti di seconda linea, e un tasso di risposta obiettiva atteso del 25% per enfortumab vedotin. Con un alfa unilaterale di 0,05 e una potenza del 90%, sono necessari 25 pazienti valutabili; consentendo un piccolo numero di casi non valutabili, la dimensione campionaria pianificata è di 27 pazienti. Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta obiettiva valutato dall'investigatore, il tasso di controllo della malattia, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, la durata della risposta, il tempo alla risposta e l'esito di sicurezza.

Un programma di ricerca traslazionale predefinito è integrato nello studio. Tessuto tumorale d'archivio o una biopsia pre-trattamento è richiesta per l'arruolamento quando possibile. L'espressione tumorale di Nectin-4 sarà valutata centralmente mediante immunoistochimica, e analisi esplorative indagheranno l'associazione tra livelli di espressione di Nectin-4 e gli esiti clinici con enfortumab vedotin. Inoltre, campioni biologici di sangue e tessuto saranno raccolti al basale, durante il trattamento e alla progressione della malattia, quando possibile, per analisi multi-omiche. Questi studi mirano a chiarire i meccanismi di sensibilità e resistenza, identificare biomarcatori predittivi e prognostici e generare ipotesi per successivi studi guidati da biomarcatori nell'adenocarcinoma dell'intestino tenue.

Lo studio è condotto sotto la supervisione di un comitato di coordinamento centrale, in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida dell'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use per la Buona Pratica Clinica. Il protocollo è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale dell'istituzione capofila e dai comitati etici di tutti i siti partecipanti. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.