未破裂頭蓋内動脈瘤におけるフローダイバータステント留置後のメチルプレドニゾロンの有効性と安全性

タイトル：未破裂脳動脈瘤患者におけるフローダイバーティングデバイス留置後、メチルプレドニゾロンによる脳血管有害事象予防の有効性と安全性に関する研究―多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験

スポンサー：南方医科大学珠江病院 主導機関：南方医科大学珠江病院

研究目的：

主要目的：未破裂脳動脈瘤（IA）患者におけるフローダイバーティングデバイス留置後30日以内の、新規脳血管有害事象と神経学的死亡の複合アウトカムに対するメチルプレドニゾロン治療の有効性を評価する。

副次目的：

1. 術後72時間、5日、30日以内のあらゆる脳血管有害事象（虚血性または出血性脳イベント）の発生率。
2. 術後72時間、5日、30日以内のあらゆる虚血性脳イベント（虚血性脳卒中、ステント内血栓症、緊急血管再建術）の発生率。
3. 術後72時間、5日、30日以内のあらゆる出血性脳イベント（脳実質内出血、くも膜下出血、硬膜下血腫）の発生率。
4. 術後30日以内の全死亡。
5. 術後30日時点で修正Rankinスケール（mRS）スコア0-2の患者の割合。
6. 術後30日時点でmRSスコア3-5の患者の割合。
7. 術後72時間以内の一過性脳虚血発作（TIA）の発生率。
8. 術後30日時点のEQ-5Dスコア。
9. 安全性エンドポイント：術後72時間、5日、30日以内に新規中等度または重度の有害事象が発生しない割合。

10. 副次安全性エンドポイント：

    • 投薬後72時間以内のあらゆる頭蓋内出血の発生率。
    • 全身性出血合併症（消化管出血、全身性皮下出血を含む）の発生率。
    • 非出血性重篤な有害事象の発生率。
    • 術後7日以内の消化管出血の発生率。
    • 入院中の肺感染症の発生率。

研究仮説：メチルプレドニゾロン治療は、未破裂脳動脈瘤患者におけるフローダイバーティングデバイス留置後30日以内の脳血管有害事象と神経学的死亡の発生率を効果的に減少させることができる。

研究デザイン：多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群臨床試験。

サンプルサイズ：本研究は無作為化、二重盲検、並行、プラセボ対照としてデザインされる。主要アウトカムは留置後30日以内の複合脳血管イベントであり、新規の標的病変血管関連イベントとして定義される：（1）虚血性脳卒中、（2）出血性脳卒中、（3）神経学的死亡。先行する観察研究に基づき、主要アウトカム率はメチルプレドニゾロン群で4.7%、対照群で12.4%と推定される。両側有意水準α=0.05、検出力1-β=0.80で計算されたサンプルサイズは各群約203例である。5%の脱落率を考慮すると、各群214例（計428例）が必要となる。より保守的な推定（メチルプレドニゾロン群：6.0%、プラセボ群：11.5%）を採用した場合、計算されたサンプルサイズは各群約410例である。5%の脱落率を考慮すると、各群432例（計864例）が必要となる。

研究対象集団：

診断基準：CTA、MRA、またはDSAで確認された未破裂脳動脈瘤患者。

選択基準：

1. 年齢18歳以上。
2. CTA、MRA、またはDSAで診断されたIA。
3. IAサイズ3-25mm。
4. 患者および/または法的代理人が研究目的を理解し、自発的に参加し、書面によるインフォームドコンセントを提供する。
5. フローダイバーティングデバイス治療を予定している患者。
6. 研究プロトコルに従った追跡評価を受ける意思がある。

除外基準：

1. 1ヶ月以内に治療が必要な2つ以上の多発性動脈瘤を有する患者。
2. 妊娠計画中、妊娠中、または授乳中の女性。
3. 発症前mRSスコア≧2。
4. 全身性感染症（潜在性/活動性）、潰瘍性大腸炎、憩室炎、肝硬変、重症筋無力症、眼単純ヘルペスを有する患者；活動性消化性潰瘍、重度の真菌感染症など、コルチコステロイド禁忌。
5. 破裂、再発、感染性、または解離性動脈瘤；動静脈奇形、硬膜動静脈瘻、脊髄硬膜動静脈瘻、もやもや病などを有する患者。
6. 症状性脳血管狭窄≧70%。
7. 過去30日以内の脳卒中（脳内出血、脳梗塞）の既往。
8. 30日以内に他の外科的/インターベンション処置を予定している。
9. 麻酔または手術に適さない重篤な併存疾患（例：主要な心臓、肺、肝、脾、腎疾患、心房細動、脳腫瘍、重度の活動性感染症、DIC、重篤な精神疾患の既往）。
10. 抗血小板または抗凝固療法を受けられない。
11. メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムに対するアレルギー。
12. 他の疾患に対する長期術前ホルモン療法（≧1週間）。
13. 肝酵素誘導薬（例：バルビツレート、リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン）または阻害薬（例：エリスロマイシン、ケトコナゾール）の併用。
14. 慢性血液透析または重度の腎不全（GFR＜30ml/分またはクレアチニン＞220μmol/L）。
15. コントロール不良の高血圧（薬物治療にもかかわらず収縮期血圧＞180mmHgまたは拡張期血圧＞110mmHg）。
16. 血糖値＜2.8mmol/Lまたは＞22.2mmol/L。
17. 過去1ヶ月以内のワクチン接種またはワクチン接種予定。
18. 追跡要件に従う意思または能力がない。
19. あらゆる末期疾患による余命＜6ヶ月。
20. 他の臨床試験への参加。

主要介入：

試験群：メチルプレドニゾロン治療。

対照群：プラセボ治療。

追跡：術後24時間以内、術後72時間以内、術後5日/早期退院時、30±7日時点。

評価指標：

主要アウトカム：留置後30日以内の新規脳血管有害事象と神経学的死亡の複合アウトカムの発生率。

副次アウトカム：上記目的(2)から(17)で定義された時間点での発生率。

統計手法：

主要アウトカムについては、ログ二項回帰モデルを主要手法としてリスク比（RR）と95%信頼区間を計算する。ベースライン変数（性別、年齢、動脈瘤部位、血圧グレード）を調整した多変量モデルを使用する。収束に失敗した場合、ロバストポアソン回帰またはロジスティック回帰を代替として用いる。両側p値＜0.05を統計的に有意とする。