Účinnost a bezpečnost metylprednisolonu po implantaci flow-diverter stentu u neprasklých intrakraniálních aneurysmat

Název: Studie účinnosti a bezpečnosti metylprednisolonu v prevenci cerebrovaskulárních nežádoucích příhod po implantaci flow-diverting zařízení u pacientů s neprasknutými intrakraniálními aneurysmaty – Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie

Zadavatel: Nemocnice Zhujiang, Jižní lékařská univerzita Vedoucí instituce: Nemocnice Zhujiang, Jižní lékařská univerzita

Cíle výzkumu:

Primární cíl: Vyhodnotit účinnost léčby metylprednisolonem na složený výsledek jakékoli nové cerebrovaskulární nežádoucí příhody a neurologického úmrtí do 30 dnů po implantaci flow-diverting zařízení u pacientů s neprasknutými intrakraniálními aneurysmaty (IA).

Sekundární cíle:

1. Výskyt jakékoli cerebrovaskulární nežádoucí příhody (ischemické nebo hemoragické mozkové příhody) do 72 hodin, 5 dnů a 30 dnů po operaci.
2. Výskyt jakékoli ischemické mozkové příhody (ischemická cévní mozková příhoda, trombóza ve stentu, urgentní revaskularizace) do 72 hodin, 5 dnů a 30 dnů po operaci.
3. Výskyt jakékoli hemoragické mozkové příhody (intraparenchymální krvácení, subarachnoidální krvácení nebo subdurální hematom) do 72 hodin, 5 dnů a 30 dnů po operaci.
4. Úmrtnost ze všech příčin do 30 dnů po operaci.
5. Podíl pacientů s hodnocením na modifikované Rankinově škále (mRS) 0–2 do 30 dnů po operaci.
6. Podíl pacientů s hodnocením na modifikované Rankinově škále (mRS) 3–5 do 30 dnů po operaci.
7. Výskyt tranzitorní ischemické ataky (TIA) do 72 hodin po operaci.
8. Skóre EQ-5D do 30 dnů po operaci.
9. Bezpečnostní ukazatel: Výskyt žádné nové středně těžké nebo těžké nežádoucí příhody do 72 hodin, 5 dnů a 30 dnů po operaci.

10. Sekundární bezpečnostní ukazatele:

    • Výskyt jakéhokoli intrakraniálního krvácení do 72 hodin po podání léku.
    • Výskyt systémových krvácivých komplikací (včetně gastrointestinálního krvácení, systémového podkožního krvácení).
    • Výskyt nehemoragických závažných nežádoucích příhod.
    • Výskyt gastrointestinálního krvácení do 7 dnů po operaci.
    • Výskyt plicní infekce během hospitalizace.

Výzkumná hypotéza: Léčba metylprednisolonem může účinně snížit výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod a neurologického úmrtí do 30 dnů po implantaci flow-diverting zařízení u pacientů s neprasknutými intrakraniálními aneurysmaty.

Design studie: Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie s paralelními skupinami.

Velikost vzorku: Studie je navržena jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní, placebem kontrolovaná. Primárním ukazatelem je složená cerebrovaskulární příhoda do 30 dnů po implantaci, definovaná jako jakákoli nová příhoda související s cílovou cévou: (1) ischemická cévní mozková příhoda, (2) hemoragická cévní mozková příhoda, (3) neurologické úmrtí.

Na základě předchozích observačních studií je odhadovaná míra primárního ukazatele 4,7 % ve skupině s metylprednisolonem a 12,4 % v kontrolní skupině. Při oboustranné hladině významnosti α=0,05 a síle testu 1–β=0,80 je vypočtená velikost vzorku přibližně 203 na skupinu. S ohledem na 5% míru vypadnutí je potřeba 214 účastníků na skupinu (celkem 428).

Při použití konzervativnějšího odhadu (skupina s metylprednisolonem: 6,0 %, skupina s placebem: 11,5 %) je vypočtená velikost vzorku přibližně 410 na skupinu. S 5% mírou vypadnutí je potřeba 432 účastníků na skupinu (celkem 864).

Studijní populace:

Diagnostická kritéria: Pacienti s neprasknutými intrakraniálními aneurysmaty potvrzenými CTA, MRA nebo DSA.

Kritéria zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. IA diagnostikována pomocí CTA, MRA nebo DSA.
3. Velikost IA mezi 3–25 mm.
4. Pacient a/nebo zákonný zástupce rozumí účelu studie, dobrovolně se účastní a poskytuje písemný informovaný souhlas.
5. Pacienti plánovaní k léčbě flow-diverting zařízením.
6. Ochotní podstoupit kontrolní vyšetření podle protokolu studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se dvěma nebo více mnohočetnými aneurysmaty vyžadujícími léčbu do jednoho měsíce.
2. Ženy plánující těhotenství, těhotné nebo kojící.
3. Předchorobné hodnocení mRS ≥ 2.
4. Pacienti se systémovými infekčními onemocněními (latentní/aktivní), ulcerózní kolitidou, divertikulitidou, cirhózou jater, myasthenia gravis, očním herpes simplex; kontraindikace kortikosteroidů jako aktivní peptický vřed, závažná plísňová infekce.
5. Proražená, rekurentní, infekční nebo disekující aneurysmata; pacienti s arteriovenózní malformací, durální arteriovenózní píštělí, spinální durální arteriovenózní píštělí, moyamoya chorobou atd.
6. Symptomatické cerebrovaskulární zúžení ≥ 70 %.
7. Historie cévní mozkové příhody (intracerebrální krvácení, mozkový infarkt) v posledních 30 dnech.
8. Plánovaný jiný chirurgický/intervenční zákrok do 30 dnů.
9. Závažné komorbidity nevhodné pro anestezii nebo operaci (např. závažná srdeční, plicní, jaterní, slezinová, renální onemocnění, fibrilace síní, mozkový nádor, závažná aktivní infekce, DIC, závažná psychiatrická anamnéza).
10. Neschopnost přijímat antiagregační nebo antikoagulační terapii.
11. Alergie na metylprednisolon sodný sukcinát.
12. Dlouhodobá preoperační hormonální terapie (≥1 týden) z jiných důvodů.
13. Současné užívání léků indukujících jaterní enzymy (např. barbituráty, rifampin, karbamazepin, fenytoin) nebo inhibitorů (např. erythromycin, ketokonazol).
14. Chronická hemodialýza nebo závažná renální insuficience (GFR <30 ml/min nebo kreatinin >220 µmol/L).
15. Nekontrolovaná hypertenze (SBP >180 mmHg nebo DBP >110 mmHg navzdory medikaci).
16. Hladina glukózy v krvi <2,8 mmol/L nebo >22,2 mmol/L.
17. Očkování v posledním měsíci nebo plánované očkování.
18. Neochota nebo neschopnost dodržet požadavky sledování.
19. Očekávaná délka života <6 měsíců z důvodu jakéhokoli onemocnění v terminálním stádiu.
20. Účast v jiné klinické studii.

Hlavní intervence:

Experimentální skupina: Léčba metylprednisolonem.

Kontrolní skupina: Léčba placebem.

Sledování: Do 24 hodin po operaci, do 72 hodin po operaci, v 5. pooperační den/časný propuštění a v 30±7 dnech.

Hodnotící ukazatele:

Primární ukazatel: Výskyt složeného výsledku jakékoli nové cerebrovaskulární nežádoucí příhody a neurologického úmrtí do 30 dnů po implantaci.

Sekundární ukazatele: Míry výskytu podle cílů (2) až (17) výše v definovaných časových bodech.

Statistické metody:

Pro primární ukazatel bude hlavní metodou výpočtu relativního rizika (RR) a 95% CI model log-binomické regrese. Bude použit multivariační model upravený o základní proměnné (pohlaví, věk, lokalizace aneurysmatu, stupeň krevního tlaku). Pokud konvergence selže, budou použity alternativy robustní Poissonova regrese nebo logistická regrese. Oboustranná p-hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou.