Effektivitet och säkerhet av metylprednisolon efter flödesomledande stentimplantation vid orupturerade intrakraniella aneurysm

Titel: En studie om effektiviteten och säkerheten hos metylprednisolon för att förhindra cerebrovaskulära biverkningar efter implantation av flödesomdirigerande enhet hos patienter med orupturerade intrakraniella aneurysmer – en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning

Sponsor: Zhujiang Hospital, Southern Medical University Ledande institution: Zhujiang Hospital, Southern Medical University

Forskningsmål:

Primärt mål: Att utvärdera effektiviteten av metylprednisolonbehandling på det sammansatta utfallet av nya cerebrovaskulära biverkningar och neurologisk död inom 30 dagar efter implantation av flödesomdirigerande enhet hos patienter med orupturerade intrakraniella aneurysmer (IA).

Sekundära mål:

1. Förekomsten av cerebrovaskulära biverkningar (ischemiska eller hemorragiska hjärnhändelser) inom 72 timmar, 5 dagar och 30 dagar efter operation.
2. Förekomsten av ischemiska hjärnhändelser (ischemiskt stroke, in-stent-trombos, akut revaskularisering) inom 72 timmar, 5 dagar och 30 dagar efter operation.
3. Förekomsten av hemorragiska hjärnhändelser (intraparenkymal blödning, subaraknoidalblödning eller subdurahämatom) inom 72 timmar, 5 dagar och 30 dagar efter operation.
4. Allmän dödlighet inom 30 dagar efter operation.
5. Andel patienter med ett modifierat Rankin Scale (mRS)-poäng på 0–2 vid 30 dagar efter operation.
6. Andel patienter med ett mRS-poäng på 3–5 vid 30 dagar efter operation.
7. Förekomsten av transitorisk ischemisk attack (TIA) inom 72 timmar efter operation.
8. EQ-5D-poäng vid 30 dagar efter operation.
9. Säkerhetsändamål: Förekomsten av inga nya måttliga eller svåra biverkningar inom 72 timmar, 5 dagar och 30 dagar efter operation.

10. Sekundära säkerhetsändamål:

    • Förekomsten av intrakraniell blödning inom 72 timmar efter medicinering.
    • Förekomsten av systemiska blödningskomplikationer (inklusive gastrointestinal blödning, systemisk subkutan blödning).
    • Förekomsten av icke-hemorragiska allvarliga biverkningar.
    • Förekomsten av gastrointestinal blödning inom 7 dagar efter operation.
    • Förekomsten av lunginfektion under sjukhusvistelsen.

Forskningshypotes: Metylprednisolonbehandling kan effektivt minska förekomsten av cerebrovaskulära biverkningar och neurologisk död inom 30 dagar efter implantation av flödesomdirigerande enhet hos patienter med orupturerade intrakraniella aneurysmer.

Studiedesign: Multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupps klinisk prövning.

Urvalsstorlek: Studien är utformad som randomiserad, dubbelblind, parallell, placebokontrollerad. Det primära utfallet är den sammansatta cerebrovaskulära händelsen inom 30 dagar efter implantation, definierad som nya målkärlrelaterade händelser: (1) ischemiskt stroke, (2) hemorragiskt stroke, (3) neurologisk död.

Baserat på tidigare observationsstudier är den uppskattade primära utfallsgraden 4,7 % i metylprednisolongruppen och 12,4 % i kontrollgruppen. Med en tvåsidig signifikansnivå α=0,05 och styrka 1–β=0,80 är den beräknade urvalsstorleken cirka 203 per grupp. Med en 5 % bortfallsgrad behövs 214 deltagare per grupp (428 totalt).

Genom att använda en mer konservativ uppskattning (metylprednisolongrupp: 6,0 %, placebogrupp: 11,5 %) är den beräknade urvalsstorleken cirka 410 per grupp. Med en 5 % bortfallsgrad behövs 432 deltagare per grupp (864 totalt).

Studiepopulation:

Diagnostiska kriterier: Patienter med orupturerade intrakraniella aneurysmer bekräftade av CTA, MRA eller DSA.

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år.
2. IA diagnostiserad med CTA, MRA eller DSA.
3. IA-storlek mellan 3–25 mm.
4. Patient och/eller laglig företrädare förstår studieändamålet, deltar frivilligt och ger skriftligt informerat samtycke.
5. Patienter planerade för behandling med flödesomdirigerande enhet.
6. Beredd att genomgå uppföljningsutvärderingar enligt studieprotokollet.

Exklusionskriterier:

1. Patienter med två eller flera multipelaneurysmer som kräver behandling inom en månad.
2. Kvinnor som planerar graviditet, är gravida eller ammar.
3. Förmorbidt mRS-poäng ≥ 2.
4. Patienter med systemiska infektionssjukdomar (latenta/aktiva), ulcerös kolit, divertikulit, levercirros, myastenia gravis, okulär herpes simplex; kontraindikationer mot kortikosteroider som aktiv peptiskt sår, svår svampinfektion.
5. Rupturerade, återkommande, infektiösa eller dissekerande aneurysmer; patienter med arteriovenös missbildning, dural arteriovenös fistel, spinal dural arteriovenös fistel, moyamoyasjukdom, etc.
6. Symptomatisk cerebral vaskulär stenos ≥ 70 %.
7. Historik av stroke (intracerebral blödning, cerebral infarkt) inom de senaste 30 dagarna.
8. Planerad för andra kirurgiska/interventionella ingrepp inom 30 dagar.
9. Svåra komorbiditeter olämpliga för anestesi eller kirurgi (t.ex. större hjärt-, lung-, levers-, mjält-, njursjukdomar, förmaksflimmer, hjärntumör, svår aktiv infektion, DIC, svår psykisk historik).
10. Oförmåga att få antiplatelet- eller antikoagulantsterapi.
11. Allergi mot metylprednisolon natriumsukcinat.
12. Långvarig preoperativ hormonterapi (≥1 vecka) för andra tillstånd.
13. Samtidig användning av leverskapsinducerande läkemedel (t.ex. barbiturater, rifampin, karbamazepin, fenytoin) eller hämmare (t.ex. erytromycin, ketokonazol).
14. Kronisk hemodialys eller svår njurinsufficiens (GFR <30 ml/min eller kreatinin >220 µmol/L).
15. Okontrollerad hypertoni (SBP >180 mmHg eller DBP >110 mmHg trots medicinering).
16. Blodsocker <2,8 mmol/L eller >22,2 mmol/L.
17. Vaccination inom den senaste månaden eller planerad vaccination.
18. Ovillig eller oförmögen att följa uppföljningskrav.
19. Livslängd <6 månader på grund av någon slutstadiumssjukdom.
20. Deltagande i en annan klinisk prövning.

Huvudingrepp:

Experimentgrupp: Metylprednisolonbehandling.

Kontrollgrupp: Placebobehandling.

Uppföljning: Inom 24 timmar efter operation, inom 72 timmar efter operation, vid postoperativ dag 5/tidig utskrivning och vid 30±7 dagar.

Utvärderingsindikatorer:

Primärt utfall: Förekomsten av det sammansatta utfallet av nya cerebrovaskulära biverkningar och neurologisk död inom 30 dagar efter implantation.

Sekundära utfall: Förekomstfrekvenser som anges i mål (2) till (17) ovan vid definerade tidpunkter.

Statistiska metoder:

För det primära utfallet kommer en Log-binomial regressionsmodell att vara den primära metoden för att beräkna riskkvoten (RR) och 95 % CI. En multivariat modell som justerar för baslinjeparametrar (kön, ålder, aneurysmlokalisation, blodtrycksgrad) kommer att användas. Om konvergens misslyckas kommer robust Poisson-regression eller logistisk regression att användas som alternativ. Ett tvåsidigt p-värde <0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.