Skuteczność i bezpieczeństwo metyloprednizolonu po implantacji stentu typu flow-diverter w niepękniętych tętniakach wewnątrzczaszkowych

Tytuł: Badanie skuteczności i bezpieczeństwa metyloprednizolonu w zapobieganiu niepożądanym zdarzeniom naczyniowo-mózgowym po wszczepieniu urządzenia przepływowego u pacjentów z niepękniętymi tętniakami wewnątrzczaszkowymi – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne

Sponsor: Szpital Zhujiang, Południowy Uniwersytet Medyczny Główna instytucja: Szpital Zhujiang, Południowy Uniwersytet Medyczny

Cele badania:

Cel główny: Ocena skuteczności leczenia metyloprednizolonem na złożony wynik dowolnego nowego niepożądanego zdarzenia naczyniowo-mózgowego i zgonu neurologicznego w ciągu 30 dni po wszczepieniu urządzenia przepływowego u pacjentów z niepękniętymi tętniakami wewnątrzczaszkowymi (IA).

Cele drugorzędne:

1. Występowanie jakiegokolwiek niepożądanego zdarzenia naczyniowo-mózgowego (niedokrwiennych lub krwotocznych zdarzeń mózgowych) w ciągu 72 godzin, 5 dni i 30 dni po operacji.
2. Występowanie jakiegokolwiek niedokrwiennego zdarzenia mózgowego (udar niedokrwienny, zakrzepica wewnątrzstentowa, pilna rewaskularyzacja) w ciągu 72 godzin, 5 dni i 30 dni po operacji.
3. Występowanie jakiegokolwiek krwotocznego zdarzenia mózgowego (krwotok śródmózgowy, krwotok podpajęczynówkowy lub krwiak podtwardówkowy) w ciągu 72 godzin, 5 dni i 30 dni po operacji.
4. Śmiertelność z wszystkich przyczyn w ciągu 30 dni po operacji.
5. Odsetek pacjentów z wynikiem w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) 0–2 w 30 dni po operacji.
6. Odsetek pacjentów z wynikiem mRS 3–5 w 30 dni po operacji.
7. Występowanie przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu 72 godzin po operacji.
8. Wynik EQ-5D w 30 dni po operacji.
9. Punkt końcowy bezpieczeństwa: Występowanie braku nowych umiarkowanych lub ciężkich niepożądanych zdarzeń w ciągu 72 godzin, 5 dni i 30 dni po operacji.

10. Drugorzędne punkty końcowe bezpieczeństwa:

    • Występowanie jakiegokolwiek krwotoku śródczaszkowego w ciągu 72 godzin po podaniu leku.
    • Występowanie ogólnoustrojowych powikłań krwotocznych (w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, ogólnoustrojowe krwotoki podskórne).
    • Występowanie niekrwotocznych poważnych niepożądanych zdarzeń.
    • Występowanie krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 7 dni po operacji.
    • Występowanie zapalenia płuc podczas hospitalizacji.

Hipoteza badawcza: Leczenie metyloprednizolonem może skutecznie zmniejszyć występowanie niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych i zgonu neurologicznego w ciągu 30 dni po wszczepieniu urządzenia przepływowego u pacjentów z niepękniętymi tętniakami wewnątrzczaszkowymi.

Projekt badania: Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, równoległogrupowe badanie kliniczne.

Wielkość próby: Badanie jest zaprojektowane jako randomizowane, podwójnie ślepe, równoległe, kontrolowane placebo. Głównym wynikiem jest złożone zdarzenie naczyniowo-mózgowe w ciągu 30 dni po wszczepieniu, zdefiniowane jako jakiekolwiek nowe zdarzenie związane z naczyniem docelowym: (1) udar niedokrwienny, (2) udar krwotoczny, (3) zgon neurologiczny.

Na podstawie wcześniejszych badań obserwacyjnych szacowana częstość wyniku głównego wynosi 4,7% w grupie metyloprednizolonu i 12,4% w grupie kontrolnej. Przy dwustronnym poziomie istotności α=0,05 i mocy 1–β=0,80 obliczona wielkość próby wynosi około 203 na grupę. Uwzględniając 5% wskaźnik rezygnacji, potrzeba 214 uczestników na grupę (łącznie 428).

Przyjmując bardziej konserwatywne szacunki (grupa metyloprednizolonu: 6,0%, grupa placebo: 11,5%), obliczona wielkość próby wynosi około 410 na grupę. Przy 5% wskaźniku rezygnacji potrzeba 432 uczestników na grupę (łącznie 864).

Populacja badana:

Kryteria diagnostyczne: Pacjenci z niepękniętymi tętniakami wewnątrzczaszkowymi potwierdzonymi za pomocą CTA, MRA lub DSA.

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. IA zdiagnozowane za pomocą CTA, MRA lub DSA.
3. Rozmiar IA między 3–25 mm.
4. Pacjent i/lub przedstawiciel prawny rozumie cel badania, dobrowolnie zgadza się na udział i dostarcza pisemną świadomą zgodę.
5. Pacjenci zakwalifikowani do leczenia urządzeniem przepływowym.
6. Chęć poddania się ocenom kontrolnym zgodnie z protokołem badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z dwoma lub więcej mnogimi tętniakami wymagającymi leczenia w ciągu jednego miesiąca.
2. Kobiety planujące ciążę, w ciąży lub karmiące piersią.
3. Wynik mRS przed chorobą ≥ 2.
4. Pacjenci z ogólnoustrojowymi chorobami zakaźnymi (utajonymi/aktywnymi), wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem uchyłków, marskością wątroby, miastenią, opryszczką oczną; przeciwwskazaniami do kortykosteroidów, takimi jak aktywna choroba wrzodowa, ciężka infekcja grzybicza.
5. Pęknięte, nawracające, zakaźne lub rozwarstwiające się tętniaki; pacjenci z malformacją tętniczo-żylną, przetoką tętniczo-żylną opony twardej, przetoką tętniczo-żylną opony twardej rdzenia kręgowego, chorobą moyamoya itp.
6. Objawowe zwężenie naczyń mózgowych ≥ 70%.
7. Wywiad w kierunku udaru (krwotok śródmózgowy, zawał mózgu) w ciągu ostatnich 30 dni.
8. Planowane inne zabiegi chirurgiczne/interwencyjne w ciągu 30 dni.
9. Ciężkie choroby współistniejące nieodpowiednie do znieczulenia lub operacji (np. poważne choroby serca, płuc, wątroby, śledziony, nerek, migotanie przedsionków, guz mózgu, ciężka aktywna infekcja, DIC, ciężka historia psychiatryczna).
10. Niemożność przyjmowania terapii przeciwpłytkowej lub przeciwkrzepliwej.
11. Alergia na bursztynian metyloprednizolonu sodowego.
12. Długotrwała przedoperacyjna terapia hormonalna (≥1 tydzień) z innych przyczyn.
13. Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe (np. barbiturany, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) lub inhibitorów (np. erytromycyna, ketokonazol).
14. Przewlekła hemodializa lub ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min lub kreatynina >220 μmol/L).
15. Niekontrolowane nadciśnienie (SBP >180 mmHg lub DBP >110 mmHg pomimo leczenia).
16. Glukoza we krwi <2,8 mmol/L lub >22,2 mmol/L.
17. Szczepienie w ciągu ostatniego miesiąca lub planowane szczepienie.
18. Niechęć lub niemożność przestrzegania wymagań kontrolnych.
19. Oczekiwana długość życia <6 miesięcy z powodu jakiejkolwiek choroby końcowej.
20. Udział w innym badaniu klinicznym.

Główne interwencje:

Grupa eksperymentalna: Leczenie metyloprednizolonem.

Grupa kontrolna: Leczenie placebo.

Obserwacja: W ciągu 24 godzin po operacji, w ciągu 72 godzin po operacji, w 5 dniu pooperacyjnym/wcześniejszym wypisie oraz w 30±7 dni.

Wskaźniki oceny:

Wynik główny: Występowanie złożonego wyniku jakiegokolwiek nowego niepożądanego zdarzenia naczyniowo-mózgowego i zgonu neurologicznego w ciągu 30 dni po wszczepieniu.

Wyniki drugorzędne: Wskaźniki występowania określone w celach (2) do (17) powyżej w zdefiniowanych punktach czasowych.

Metody statystyczne:

Dla wyniku głównego, model regresji Log-dwumianowej będzie główną metodą obliczania współczynnika ryzyka (RR) i 95% przedziału ufności. Zostanie użyty model wielozmienny dostosowany do zmiennych wyjściowych (płeć, wiek, lokalizacja tętniaka, stopień ciśnienia krwi). Jeśli zbieżność zawiedzie, zostaną zastosowane alternatywnie robust regresja Poissona lub regresja logistyczna. Dwustronna wartość p <0,05 będzie uznawana za statystycznie istotną.