Eficácia e Segurança da Metilprednisolona Após Implantação de Stent de Desviador de Fluxo em Aneurismas Intracranianos Não Rotos

Título: Estudo sobre a Eficácia e Segurança da Metilprednisolona na Prevenção de Eventos Adversos Cerebrovasculares após Implantação de Dispositivo de Desvio de Fluxo em Doentes com Aneurismas Intracranianos Não Rotos – Um Ensaio Clínico Multicêntrico, Randomizado, Duplamente-cego e Controlado por Placebo

Promotor: Hospital Zhujiang, Universidade Médica do Sul Instituição Líder: Hospital Zhujiang, Universidade Médica do Sul

Objetivos da Investigação:

Objetivo Primário: Avaliar a eficácia do tratamento com metilprednisolona no desfecho composto de qualquer novo evento adverso cerebrovascular e morte neurológica dentro de 30 dias após a implantação do dispositivo de desvio de fluxo em doentes com aneurismas intracranianos (AI) não rotos.

Objetivos Secundários:

1. Incidência de qualquer evento adverso cerebrovascular (eventos cerebrais isquémicos ou hemorrágicos) dentro de 72 horas, 5 dias e 30 dias pós-operatórios.
2. Incidência de qualquer evento cerebral isquémico (acidente vascular cerebral isquémico, trombose intra-stent, revascularização urgente) dentro de 72 horas, 5 dias e 30 dias pós-operatórios.
3. Incidência de qualquer evento cerebral hemorrágico (hemorragia intraparenquimatosa, hemorragia subaracnoideia ou hematoma subdural) dentro de 72 horas, 5 dias e 30 dias pós-operatórios.
4. Mortalidade por todas as causas dentro de 30 dias pós-operatórios.
5. Proporção de doentes com uma pontuação na Escala de Rankin Modificada (mRS) de 0-2 aos 30 dias pós-operatórios.
6. Proporção de doentes com uma pontuação na mRS de 3-5 aos 30 dias pós-operatórios.
7. Incidência de ataque isquémico transitório (AIT) dentro de 72 horas pós-operatórias.
8. Pontuação EQ-5D aos 30 dias pós-operatórios.
9. Endpoint de segurança: Incidência de nenhum novo evento adverso moderado ou grave dentro de 72 horas, 5 dias e 30 dias pós-operatórios.

10. Endpoints de segurança secundários:

    • Incidência de qualquer hemorragia intracraniana dentro de 72 horas após medicação.
    • Incidência de complicações hemorrágicas sistémicas (incluindo hemorragia gastrointestinal, hemorragia subcutânea sistémica).
    • Incidência de eventos adversos graves não hemorrágicos.
    • Incidência de hemorragia gastrointestinal dentro de 7 dias pós-operatórios.
    • Incidência de infeção pulmonar durante a hospitalização.

Hipótese de Investigação: O tratamento com metilprednisolona pode reduzir eficazmente a incidência de eventos adversos cerebrovasculares e morte neurológica dentro de 30 dias após a implantação do dispositivo de desvio de fluxo em doentes com aneurismas intracranianos não rotos.

Desenho do Estudo: Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplamente-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos.

Tamanho da Amostra: O estudo está desenhado como randomizado, duplamente-cego, paralelo, controlado por placebo. O desfecho primário é o evento cerebrovascular composto dentro de 30 dias pós-implantação, definido como qualquer novo evento relacionado com o vaso-alvo: (1) acidente vascular cerebral isquémico, (2) acidente vascular cerebral hemorrágico, (3) morte neurológica.

Com base em estudos observacionais anteriores, a taxa estimada do desfecho primário é de 4,7% no grupo da metilprednisolona e 12,4% no grupo de controlo. Com um nível de significância bilateral α=0,05 e poder 1-β=0,80, o tamanho amostral calculado é de aproximadamente 203 por grupo. Considerando uma taxa de abandono de 5%, são necessários 214 participantes por grupo (428 no total).

Adotando uma estimativa mais conservadora (grupo da metilprednisolona: 6,0%, grupo placebo: 11,5%), o tamanho amostral calculado é de aproximadamente 410 por grupo. Com uma taxa de abandono de 5%, são necessários 432 participantes por grupo (864 no total).

População do Estudo:

Critérios de Diagnóstico: Doentes com aneurismas intracranianos não rotos confirmados por TAC, ARM ou DSA.

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. AI diagnosticado por TAC, ARM ou DSA.
3. Tamanho do AI entre 3-25 mm.
4. Doente e/ou representante legal compreende o propósito do estudo, voluntaria-se a participar e fornece consentimento informado por escrito.
5. Doentes programados para tratamento com dispositivo de desvio de fluxo.
6. Dispostos a realizar avaliações de seguimento de acordo com o protocolo do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com dois ou mais aneurismas múltiplos que necessitem de tratamento dentro de um mês.
2. Mulheres que planeiam engravidar, grávidas ou a amamentar.
3. Pontuação mRS pré-mórbida ≥ 2.
4. Doentes com doenças infeciosas sistémicas (latentes/ativas), colite ulcerosa, diverticulite, cirrose hepática, miastenia gravis, herpes simplex ocular; contraindicações para corticosteroides como úlcera péptica ativa, infeção fúngica grave.
5. Aneurismas rotos, recorrentes, infeciosos ou dissecantes; doentes com malformação arteriovenosa, fístula arteriovenosa dural, fístula arteriovenosa dural espinal, doença de moyamoya, etc.
6. Estenose vascular cerebral sintomática ≥ 70%.
7. Histórico de acidente vascular cerebral (hemorragia intracerebral, enfarte cerebral) nos últimos 30 dias.
8. Planeamento de outros procedimentos cirúrgicos/intervencionais dentro de 30 dias.
9. Comorbilidades graves inadequadas para anestesia ou cirurgia (ex., doenças cardíacas, pulmonares, hepáticas, esplénicas, renais maiores, fibrilhação auricular, tumor cerebral, infeção ativa grave, CID, histórico psiquiátrico grave).
10. Incapacidade de receber terapia antiplaquetária ou anticoagulante.
11. Alergia ao succinato sódico de metilprednisolona.
12. Terapia hormonal pré-operatória de longa duração (≥1 semana) para outras condições.
13. Uso concomitante de fármacos indutores de enzimas hepáticas (ex., barbitúricos, rifampicina, carbamazepina, fenitoína) ou inibidores (ex., eritromicina, cetoconazol).
14. Hemodiálise crónica ou insuficiência renal grave (TFG <30 ml/min ou creatinina >220 µmol/L).
15. Hipertensão não controlada (PAS >180 mmHg ou PAD >110 mmHg apesar de medicação).
16. Glicémia <2,8 mmol/L ou >22,2 mmol/L.
17. Vacinação no último mês ou vacinação planeada.
18. Não disposto ou incapaz de cumprir requisitos de seguimento.
19. Expectativa de vida <6 meses devido a qualquer doença em fase terminal.
20. Participação noutro ensaio clínico.

Intervenções Principais:

Grupo Experimental: Tratamento com metilprednisolona.

Grupo de Controlo: Tratamento com placebo.

Seguimento: Dentro de 24 horas após cirurgia, dentro de 72 horas após cirurgia, no dia 5 pós-operatório/alta precoce, e aos 30±7 dias.

Indicadores de Avaliação:

Desfecho Primário: Incidência do desfecho composto de qualquer novo evento adverso cerebrovascular e morte neurológica dentro de 30 dias pós-implantação.

Desfechos Secundários: Taxas de incidência conforme especificado nos objetivos (2) a (17) acima nos pontos temporais definidos.

Métodos Estatísticos:

Para o desfecho primário, um modelo de regressão Log-binomial será o método principal para calcular o Risco Relativo (RR) e IC 95%. Será utilizado um modelo multivariado ajustado para variáveis basais (género, idade, localização do aneurisma, grau de pressão arterial). Se a convergência falhar, serão empregues regressão de Poisson robusta ou regressão logística como alternativas. Um valor p bilateral <0,05 será considerado estatisticamente significativo.