未破裂颅内动脉瘤血流导向支架植入后甲基泼尼松龙的疗效与安全性

标题：甲泼尼龙预防未破裂颅内动脉瘤患者血流导向装置植入术后脑血管不良事件的有效性和安全性研究——一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

申办者：南方医科大学珠江医院 主要研究机构：南方医科大学珠江医院

研究目标：

主要目标：评估甲泼尼龙治疗对未破裂颅内动脉瘤（IAs）患者血流导向装置植入术后30天内任何新发脑血管不良事件和神经功能死亡复合结局的有效性。

次要目标：

1. 术后72小时、5天和30天内任何脑血管不良事件（缺血性或出血性脑事件）的发生率。
2. 术后72小时、5天和30天内任何缺血性脑事件（缺血性卒中、支架内血栓形成、紧急血运重建）的发生率。
3. 术后72小时、5天和30天内任何出血性脑事件（脑实质内出血、蛛网膜下腔出血或硬膜下血肿）的发生率。
4. 术后30天内全因死亡率。
5. 术后30天改良Rankin量表（mRS）评分为0-2分的患者比例。
6. 术后30天mRS评分为3-5分的患者比例。
7. 术后72小时内短暂性脑缺血发作（TIA）的发生率。
8. 术后30天EQ-5D评分。
9. 安全性终点：术后72小时、5天和30天内无新发中度或重度不良事件的发生率。

10. 次要安全性终点：

    • 用药后72小时内任何颅内出血的发生率。
    • 全身性出血并发症（包括胃肠道出血、全身皮下出血）的发生率。
    • 非出血性严重不良事件的发生率。
    • 术后7天内胃肠道出血的发生率。
    • 住院期间肺部感染的发生率。

研究假设：甲泼尼龙治疗能有效降低未破裂颅内动脉瘤患者血流导向装置植入术后30天内脑血管不良事件和神经功能死亡的发生率。

研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验。

样本量：本研究设计为随机、双盲、平行、安慰剂对照。主要结局是植入后30天内的复合脑血管事件，定义为任何新发的靶血管相关事件：（1）缺血性卒中，（2）出血性卒中，（3）神经功能死亡。

基于既往观察性研究，预计甲泼尼龙组主要结局发生率为4.7%，对照组为12.4%。采用双侧显著性水平α=0.05，检验效能1-β=0.80，计算得出每组样本量约为203例。考虑5%的脱落率，每组需要214名参与者（总计428名）。

采用更保守的估计（甲泼尼龙组：6.0%，安慰剂组：11.5%），计算得出每组样本量约为410例。考虑5%的脱落率，每组需要432名参与者（总计864名）。

研究人群：

诊断标准：经CTA、MRA或DSA确诊的未破裂颅内动脉瘤患者。

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。
2. 经CTA、MRA或DSA诊断的IA。
3. IA大小在3-25毫米之间。
4. 患者和/或法定代理人了解研究目的，自愿参与并提供书面知情同意。
5. 计划接受血流导向装置治疗的患者。
6. 愿意按照研究方案进行随访评估。

排除标准：

1. 患有两个或以上需在一个月内治疗的多发动脉瘤的患者。
2. 计划怀孕、已怀孕或正在哺乳的女性。
3. 病前mRS评分≥2分。
4. 患有全身性感染性疾病（潜伏/活动期）、溃疡性结肠炎、憩室炎、肝硬化、重症肌无力、眼部单纯疱疹；对皮质类固醇有禁忌症，如活动性消化性溃疡、严重真菌感染。
5. 破裂、复发、感染性或夹层动脉瘤；患有动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘、脊髓硬脊膜动静脉瘘、烟雾病等。
6. 症状性脑血管狭窄≥70%。
7. 过去30天内有卒中（脑出血、脑梗死）史。
8. 计划在30天内进行其他外科/介入手术。
9. 患有严重合并症不适合麻醉或手术（如主要心脏、肺、肝、脾、肾疾病，心房颤动，脑肿瘤，严重活动性感染，弥散性血管内凝血，严重精神病史）。
10. 无法接受抗血小板或抗凝治疗。
11. 对甲泼尼龙琥珀酸钠过敏。
12. 因其他疾病长期术前激素治疗（≥1周）。
13. 同时使用肝酶诱导药物（如巴比妥类、利福平、卡马西平、苯妥英）或抑制剂（如红霉素、酮康唑）。
14. 长期血液透析或严重肾功能不全（GFR＜30毫升/分钟或肌酐＞220微摩尔/升）。
15. 未控制的高血压（尽管用药，收缩压＞180毫米汞柱或舒张压＞110毫米汞柱）。
16. 血糖＜2.8毫摩尔/升或＞22.2毫摩尔/升。
17. 过去一个月内接种疫苗或计划接种疫苗。
18. 不愿或无法遵守随访要求。
19. 因任何终末期疾病预期寿命＜6个月。
20. 参与另一项临床试验。

主要干预措施：

实验组：甲泼尼龙治疗。

对照组：安慰剂治疗。

随访：术后24小时内、术后72小时内、术后第5天/早期出院时以及术后30±7天。

评价指标：

主要结局：植入后30天内任何新发脑血管不良事件和神经功能死亡复合结局的发生率。

次要结局：上述目标（2）至（17）中规定的发生率，在定义的时间点。

统计方法：

对于主要结局，将主要采用对数二项回归模型计算风险比（RR）和95%置信区间。将使用调整基线变量（性别、年龄、动脉瘤位置、血压分级）的多变量模型。如果收敛失败，将采用稳健泊松回归或逻辑回归作为替代方法。双侧p值＜0.05将被认为具有统计学显著性。