Étude de cohorte prospective de phase II sur l'injection intravésicale d'adenovirus recombinant humain de type 5 pour le traitement du cancer de la vessie non invasif du muscle à haut risque : Évaluation de l'efficacité et de la sécurité (REBIRTH-013)

Le cancer de la vessie non invasif musculaire (NMIBC) représente environ 75 % de toutes les tumeurs malignes de la vessie. Pour les NMIBC à haut risque de récidive, leur taux de récidive est élevé, environ 15 % -78 %. Le taux de progression vers l'invasion musculaire et les métastases se situe entre 1 % et 45 %. Les résultats à long terme montrent qu'environ 20 % -25 % de ces patients mourront d'un cancer de la vessie. Depuis le début du 21e siècle, après avoir obtenu des résultats positifs dans de nombreux essais cliniques, divers virus oncolytiques ont été approuvés pour la commercialisation tant au niveau national qu'international.

Les virus oncolytiques (y compris l'injection d'adénovirus humain recombinant de type 5, le T-VEC, le Teserpatulev, etc.) se sont avérés être une approche prometteuse pour le traitement du cancer. Le taux de réponse objective (ORR) des patients recevant Ankoray + chimiothérapie a atteint 72,7 %, contre 40,3 % pour les patients recevant une chimiothérapie seule. Le T-VEC a été utilisé pour le traitement du mélanome en Europe, aux États-Unis et dans d'autres régions. Les patients recevant du T-VEC ont un ORR de 16,3 % et une survie globale médiane (OS) de 23,3 mois, tandis que ceux recevant du GM-CSF ont un ORR de seulement 2,1 % et une OS médiane de 18,9 mois. Le Teserpaturev est basé sur le squelette du HSV et est utilisé au Japon pour traiter le glioblastome, avec une survie sans progression médiane (PFS) de 4,7 mois et une OS médiane de 20,2 mois, modifiant considérablement l'état actuel du traitement.

La question de savoir si les patients atteints de NMIBC peuvent être traités par d'autres thérapies telles que le virus oncolytique au lieu du BCG a toujours été un sujet brûlant dans la recherche clinique. Dans un essai clinique de phase I comprenant 35 patients atteints de NMIBC avec récidive intra-vésicale de BCG, les patients ont été traités séquentiellement avec 0,1 % de DDM (n-dodécyl - β - D-maltoside, qui peut être utilisé comme amplificateur de transduction) dans la vessie, suivi du CG0070. Le taux de réponse complète (CR) était de 48,6 %, et la durée médiane de CR était de 10,4 mois. Dans une analyse exploratoire, 81,8 % des patients présentant une phosphorylation critique ou élevée de Rb ont répondu au traitement. Les résultats d'un essai clinique de phase II ultérieur (NCT02365818) ont montré un taux de CR à 6 mois de 45 % (IC à 95 % 32-62 %). Sur la base de bons résultats préliminaires, les chercheurs ont initié un essai clinique de phase III (NCT04452591). Les données de l'analyse intermédiaire ont montré que le taux de CR des patients atteints de NMIBC non répondeurs au BCG recevant une monothérapie par CG0070 était de 75,7 % (n=50/66), et les événements indésirables liés au traitement les plus courants dans l'essai comprenaient des symptômes urogénitaux locaux transitoires de grade 1-2, sans événements indésirables liés de grade 3 ou plus observés. De plus, il existe actuellement plusieurs essais cliniques sur le NMIBC en cours pour le traitement de la non-réponse au BCG avec des virus oncolytiques.

L'injection d'adénovirus humain recombinant de type 5 est un médicament antitumoral à base d'adénovirus oncolytique. En bref, il exerce principalement des effets antitumoraux par les mécanismes suivants : lorsque l'adénovirus infecte, le gène E1a du virus est immédiatement exprimé pour réguler l'expression des autres gènes du virus et promouvoir l'entrée de la cellule hôte en phase S. La cellule hôte répond en activant l'apoptose induite par p53, inhibant ainsi la réplication continue du virus. En même temps, le gène E1b55k existe également dans l'adénovirus, ce qui peut prévenir l'effet p53 induit par E1a par au moins trois mécanismes. Premièrement, E1b55k se lie à l'extrémité aminée de p53, inhibant ainsi la transactivation de p53 ; deuxièmement, E1b55k collabore avec Ad E4orf6 pour hydrolyser et dégrader la protéine p53 ; troisièmement, l'utilisation d'E1b55k seul peut agir comme une ligase E3 SUMO1-p53, conduisant finalement à la polyubiquitination de p53 et à sa dégradation par le protéasome. Par conséquent, E1b55k peut contrecarrer l'apoptose cellulaire dépendante de p53 induite par E1a et empêcher la mort cellulaire prématurée, permettant ainsi une réplication efficace du virus dans les cellules normales. Sans E1b55k, l'adénovirus pourrait ne pas être capable de contrecarrer l'accumulation de p53 induite par E1a, et donc ne pourrait pas se répliquer dans les cellules ayant une protéine p53 fonctionnelle. En raison de la délétion ou de la mutation du gène p53, la déficience en p53 est courante dans de nombreux types de cancers humains. L'adénovirus humain recombinant de type 5 peut se répliquer sélectivement dans certaines cellules tumorales en supprimant des fragments des gènes E1b55k et E3 par édition génique, atteignant ainsi l'effet de tuer les cellules tumorales.