Fasa II:n prospektiivinen kohorttitutkimus intravesikaalisesta rekombinanttista ihmisen adenovirustyypin 5 -injektioista korkean riskin ei-lihaksenkalvoinvasiivisen virtsarakon syövän hoidossa: tehon ja turvallisuuden arviointi (REBIRTH-013)

Lihakseton invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC) muodostaa noin 75 % kaikista virtsarakon pahanlaatuisista kasvaimista. Korkean uusiutumisriskin omaavalla NMIBC:llä uusiutumisprosentti on korkea, noin 15–78 %. Edistymisaste lihasinvaasioon ja etäpesäkkeisiin on 1–45 %. Pitkän aikavälin tulokset osoittavat, että noin 20–25 % näistä potilaista kuolee virtsarakon syöpään. 2000-luvun alusta lähtien, positiivisten tulosten saamisen jälkeen monissa kliinisissä tutkimuksissa, erilaisia onkolyyttisiä viruksia on hyväksytty markkinoille sekä kotimaassa että kansainvälisesti.

Onkolyyttiset virukset (mukaan lukien rekombinanttinen ihmisen adenovirustyypin 5 -ruiske, T-VEC, Teserpatulev jne.) on todettu lupaavaksi lähestymistavaksi syövän hoidossa. Ankoray+kemoterapiaa saaneiden potilaiden ORR oli 72,7 %, verrattuna 40,3 %:iin potilailla, jotka saivat pelkkää kemoterapiaa. T-VEC:ää on käytetty melanooman hoidossa Euroopassa, Yhdysvalloissa ja muilla alueilla. T-VEC:ää saaneilla potilailla ORR on 16,3 % ja mediaani-OS 23,3 kuukautta, kun taas GM-CSF:ää saaneilla potilailla ORR on vain 2,1 % ja mediaani-OS 18,9 kuukautta. Teserpaturev perustuu HSV-runkoon ja sitä käytetään Japanissa glioblastoman hoidossa, mediaani-PFS on 4,7 kuukautta ja mediaani-OS 20,2 kuukautta, mikä muuttaa merkittävästi nykyistä hoitotilannetta.

Onko NMIBC-potilaita mahdollista hoitaa muilla terapioilla, kuten onkolyyttisellä viruksella, BCG:n sijaan, on aina ollut kuuma aihe kliinisessä tutkimuksessa. Vaihe I kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 35 uusiutuneen intravesikaalisen BCG:n saanutta NMIBC-potilasta, potilaat hoidettiin peräkkäin 0,1 % DDM:llä (n-dodekyyli-β-D-maltosidi, jota voidaan käyttää transduktion tehostajana) virtsarakossa, minkä jälkeen CG0070:llä. CR-prosentti oli 48,6 % ja mediaani-CR-aika 10,4 kuukautta. Tutkivassa analyysissä 81,8 % kriittisen tai korkean Rb-fosforylaation omaavista potilaista vastasi hoitoon. Seuraavan vaiheen II kliinisen tutkimuksen (NCT02365818) tulokset osoittivat 6 kuukauden CR-prosentiksi 45 % (95 % CI 32–62 %). Hyvien alustavien tulosten perusteella tutkijat aloittivat vaiheen III kliinisen tutkimuksen (NCT04452591). Välianalyysin tiedot osoittivat, että BCG:hen ei-vastaavien NMIBC-potilaiden, jotka saivat CG0070-monoterapiaa, CR-prosentti oli 75,7 % (n=50/66), ja yleisimmät kokeessa havaittavat hoitoon liittyvät haittatapahtumat sisälsivät ohimeneviä 1–2-asteisia paikallisia urogenitaalisia oireita, eikä liittyviä 3-asteisia tai korkeampia haittatapahtumia havaittu. Lisäksi useita NMIBC-kliinisiä tutkimuksia on tällä hetkellä käynnissä onkolyyttisten virusten avulla hoidettaessa BCG-vastaamattomuutta.

Rekombinanttinen ihmisen adenovirustyypin 5 -ruiske on onkolyyttinen adenovirus-syöpälääke. Lyhyesti sanottuna se pääasiassa vaikuttaa syöpää vastaan seuraavien mekanismien kautta: kun adenovirus tarttuu, viruksen E1a-geeni ilmentyy välittömästi säädelläkseen muiden viruksen geenien ilmentymistä ja edistääkseen isäntäsolun siirtymistä S-vaiheeseen. Isäntäsolu vastaa aktivoimalla p53-indusoitua apoptosia, estäen näin viruksen jatkuvan replikoitumisen. Samanaikaisesti adenoviruksessa on myös E1b55k-geeni, joka voi estää E1a-indusoitua p53-vaikutusta vähintään kolmella mekanismilla. Ensinnäkin, E1b55k sitoutuu p53:n aminopäähän, estäen näin p53-transaktivaation; toiseksi, E1b55k tekee yhteistyötä Ad E4orf6:n kanssa hydrolysoidakseen ja hajottaakseen p53-proteiinin; kolmanneksi, käyttämällä pelkkää E1b55k:ta se voi toimia E3 SUMO1-p53-ligaasina, johtaen lopulta p53:n polyubikvitiinointiin ja proteasomiseen hajoamiseen. Siksi E1b55k voi vastustaa E1a-indusoitua p53-riippuvaista solukuolemaa ja estää ennenaikaista solukuolemaa, tehokkaasti replikoiden viruksen normaalissa solussa. Ilman E1b55k:ta adenovirus ei ehkä pysty vastustamaan E1a-indusoitua p53-kertymää, eikä siksi voi replikoitua soluissa, joissa on toiminnallinen p53-proteiini. P53-geenin poiston tai mutaation vuoksi p53-puutos on yleinen monissa ihmisen syöpätyypeissä. Rekombinanttinen ihmisen adenovirustyypin 5 voi valikoiden replikoitua tietyissä syöpäsoluissa poistamalla E1b55k- ja E3-geenien fragmentteja geenieditoinnilla, saavuttaen näin syöpäsolujen tuhoamisen vaikutuksen.