Fase II Prospectieve Cohortstudie van Intravesicale Recombinant Humaan Type 5 Adenovirus Injectie voor de Behandeling van Hoog-Risico Niet-Spierinvasieve Blaaskanker: Evaluatie van Werkzaamheid en Veiligheid (REBIRTH-013)

Niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) vertegenwoordigt ongeveer 75% van alle blaaskwaadaardige tumoren. Voor NMIBC met een hoog recidiefrisico is het recidiefpercentage hoog, ongeveer 15% -78%. Het percentage progressie naar spierinvasie en metastase ligt tussen 1% -45%. Op de lange termijn blijkt dat ongeveer 20% -25% van deze patiënten zal overlijden aan blaaskanker. Sinds het begin van de 21e eeuw, na positieve resultaten in vele klinische onderzoeken, zijn verschillende oncolytische virussen zowel nationaal als internationaal goedgekeurd voor de markt.

Oncolytische virussen (waaronder Recombinant Humaan Adenovirus Type 5 Injectie, T-VEC, Teserpatulev, enz.) zijn bewezen een veelbelovende benadering voor kankerbehandeling te zijn. De ORR van patiënten die Ankoray+chemotherapie kregen bereikte 72,7%, vergeleken met 40,3% voor patiënten die alleen chemotherapie kregen. T-VEC is gebruikt voor de behandeling van melanoom in Europa, de Verenigde Staten en andere regio's. Patiënten die T-VEC kregen hebben een ORR van 16,3% en een mediane OS van 23,3 maanden, terwijl diegenen die GM-CSF kregen een ORR van slechts 2,1% en een mediane OS van 18,9 maanden hebben. Teserpaturev is gebaseerd op het HSV-skelet en wordt in Japan gebruikt om glioblastoom te behandelen, met een mediane PFS van 4,7 maanden en een mediane OS van 20,2 maanden, wat de huidige behandelingsstatus aanzienlijk verandert.

Of NMIBC-patiënten kunnen worden behandeld met andere therapieën zoals oncolytisch virus in plaats van BCG is altijd een hot topic geweest in klinisch onderzoek. In een fase I klinische studie bestaande uit 35 NMIBC-patiënten met recidiverende intravesicale BCG, werden patiënten sequentieel behandeld met 0,1% DDM (n-dodecyl - β - D-maltoside, dat kan worden gebruikt als transductieversterker) in de blaas, gevolgd door CG0070. Het CR-percentage was 48,6%, en de mediane CR-tijd was 10,4 maanden. In een exploratieve analyse reageerde 81,8% van de patiënten met kritieke of hoge Rb-fosforylering op de behandeling. De resultaten van een daaropvolgende fase II klinische studie (NCT02365818) toonden een 6-maanden CR-percentage van 45% (95% CI 32-62%). Gebaseerd op goede voorlopige resultaten, initieerden de onderzoekers een fase III klinische studie (NCT04452591). De tussentijdse analysegegevens toonden aan dat het CR-percentage van BCG-non-responsieve NMIBC-patiënten die CG0070-monotherapie kregen 75,7% was (n=50/66), en de meest voorkomende behandeling-gerelateerde bijwerkingen in de studie omvatten voorbijgaande graad 1-2 lokale urogenitale symptomen, zonder gerelateerde graad 3 of hogere bijwerkingen waargenomen. Daarnaast zijn er momenteel meerdere NMIBC klinische onderzoeken gaande voor de behandeling van BCG-non-respons met oncolytische virussen.

Recombinant Humaan Adenovirus Type 5 Injectie is een oncolytisch adenovirus antitumormedicijn. Kort gezegd oefent het voornamelijk anti-tumoreffecten uit via de volgende mechanismen: wanneer adenovirus geïnfecteerd is, wordt het E1a-gen van het virus onmiddellijk tot expressie gebracht om de expressie van andere genen van het virus te reguleren en de gastheercel te bevorderen om de S-fase te betreden. De gastheercel reageert door p53-geïnduceerde apoptose te activeren, waardoor de voortgezette replicatie van het virus wordt geremd. Tegelijkertijd bestaat het E1b55k-gen ook in adenovirus, dat het E1a-geïnduceerde p53-effect kan voorkomen via ten minste drie mechanismen. Ten eerste bindt E1b55k aan het amino-terminus van p53, waardoor p53-transactivering wordt geremd; Ten tweede werkt E1b55k samen met Ad E4orf6 om p53-eiwit te hydrolyseren en af te breken; Ten derde kan E1b55k alleen fungeren als een E3 SUMO1-p53-ligase, wat uiteindelijk leidt tot p53-polyubiquitinering en proteasomale afbraak. Daarom kan E1b55k E1a-geïnduceerde p53-afhankelijke celapoptose tegengaan en voortijdige celdood voorkomen, waardoor het virus effectief kan repliceren in normale cellen. Zonder E1b55k kan adenovirus mogelijk niet E1a-geïnduceerde p53-accumulatie tegengaan, en kan daarom niet repliceren in cellen met functioneel p53-eiwit. Vanwege de deletie of mutatie van het p53-gen komt p53-deficiëntie veel voor in vele soorten menselijke kankers. Recombinant humaan adenovirus type 5 kan selectief repliceren in bepaalde tumorcellen door fragmenten van E1b55k en E3-genen te verwijderen via genetische bewerking, waardoor het effect van het doden van tumorcellen wordt bereikt.