Faza II prospektywne badanie kohortowe dootrzewnowego wstrzyknięcia rekombinowanego ludzkiego adenowirusa typu 5 w leczeniu wysokiego ryzyka nienaciekającego mięśniowo raka pęcherza moczowego: ocena skuteczności i bezpieczeństwa (REBIRTH-013)
Faza II prospektywnego badania kohortowego dotyczącego dośródpęcherzowego podania rekombinowanego ludzkiego adenowirusa typu 5 w leczeniu wysokiego ryzyka nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego: ocena skuteczności i bezpieczeństwa (REBIRTH-013)
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Niemięśniowo inwazyjny rak pęcherza moczowego (NMIBC) stanowi około 75% wszystkich złośliwych nowotworów pęcherza. W przypadku NMIBC o wysokim ryzyku nawrotu, jego wskaźnik nawrotów jest wysoki, około 15% -78%. Wskaźnik progresji do inwazji mięśniowej i przerzutów wynosi od 1% do 45%. Długoterminowe wyniki pokazują, że około 20% -25% tych pacjentów umrze z powodu raka pęcherza. Od początku XXI wieku, po uzyskaniu pozytywnych wyników w wielu badaniach klinicznych, różne wirusy onkolityczne zostały zatwierdzone do obrotu zarówno w kraju, jak i za granicą.
Wirusy onkolityczne (w tym iniekcja rekombinowanego ludzkiego adenowirusa typu 5, T-VEC, Teserpatulev itp.) okazały się obiecującym podejściem w leczeniu nowotworów. ORR pacjentów otrzymujących Ankoray+chemioterapię osiągnęło 72,7%, w porównaniu do 40,3% u pacjentów otrzymujących samą chemioterapię. T-VEC był stosowany w leczeniu czerniaka w Europie, Stanach Zjednoczonych i innych regionach. Pacjenci otrzymujący T-VEC mają ORR 16,3% i medianę OS 23,3 miesiąca, podczas gdy ci otrzymujący GM-CSF mają ORR tylko 2,1% i medianę OS 18,9 miesiąca. Teserpaturev opiera się na szkielecie HSV i jest stosowany w Japonii do leczenia glejaka wielopostaciowego, z medianą PFS 4,7 miesiąca i medianą OS 20,2 miesiąca, znacząco zmieniając obecny stan leczenia.
Czy pacjenci z NMIBC mogą być leczeni innymi terapiami, takimi jak wirus onkolityczny, zamiast BCG, zawsze było gorącym tematem w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym fazy I składającym się z 35 pacjentów z NMIBC z nawracającym wewnątrzpęcherzowym BCG, pacjenci byli kolejno leczeni 0,1% DDM (n-dodecyl - β - D-maltozyd, który może być stosowany jako wzmacniacz transdukcji) w pęcherzu, a następnie CG0070. Wskaźnik CR wynosił 48,6%, a mediana czasu CR 10,4 miesiąca. W analizie eksploracyjnej, 81,8% pacjentów z krytyczną lub wysoką fosforylacją Rb odpowiedziało na leczenie. Wyniki kolejnego badania klinicznego fazy II (NCT02365818) wykazały 6-miesięczny wskaźnik CR 45% (95% CI 32-62%). W oparciu o dobre wstępne wyniki, badacze rozpoczęli badanie kliniczne fazy III (NCT04452591). Dane z analizy pośredniej wykazały, że wskaźnik CR u pacjentów z NMIBC nieodpowiadających na BCG otrzymujących monoterapię CG0070 wynosił 75,7% (n=50/66), a najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem w badaniu obejmowały przejściowe miejscowe objawy moczowo-płciowe stopnia 1-2, bez obserwowanych powiązanych zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub wyższych. Ponadto, obecnie trwa wiele badań klinicznych NMIBC dotyczących leczenia nieodpowiedzi na BCG za pomocą wirusów onkolitycznych.
Iniekcja rekombinowanego ludzkiego adenowirusa typu 5 jest lekiem przeciwnowotworowym onkolitycznego adenowirusa. Krótko mówiąc, głównie wywiera efekty przeciwnowotworowe poprzez następujące mechanizmy: gdy adenowirus jest zainfekowany, gen E1a wirusa jest natychmiast wyrażany, aby regulować ekspresję innych genów wirusa i promować wejście komórki gospodarza w fazę S. Komórka gospodarza reaguje aktywując apoptozę indukowaną przez p53, tym samym hamując dalszą replikację wirusa. Jednocześnie, gen E1b55k również istnieje w adenowirusie, który może zapobiegać efektowi p53 indukowanemu przez E1a poprzez co najmniej trzy mechanizmy. Po pierwsze, E1b55k wiąże się z końcem aminowym p53, tym samym hamując transaktywację p53; Po drugie, E1b55k współpracuje z Ad E4orf6 w hydrolizie i degradacji białka p53; Po trzecie, używanie samego E1b55k może działać jako ligaza E3 SUMO1-p53, ostatecznie prowadząc do poliubikwitynacji p53 i degradacji proteasomalnej. Dlatego, E1b55k może przeciwdziałać apoptozie komórek zależnej od p53 indukowanej przez E1a i zapobiegać przedwczesnej śmierci komórek, tym samym skutecznie replikując wirus w normalnych komórkach. Bez E1b55k, adenowirus może nie być w stanie przeciwdziałać akumulacji p53 indukowanej przez E1a, i dlatego nie może replikować w komórkach z funkcjonalnym białkiem p53. Z powodu delecji lub mutacji genu p53, niedobór p53 jest powszechny w wielu typach ludzkich nowotworów. Rekombinowany ludzki adenowirus typu 5 może selektywnie replikować w niektórych komórkach nowotworowych poprzez usunięcie fragmentów genów E1b55k i E3 za pomocą edycji genów, tym samym osiągając efekt zabijania komórek nowotworowych.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Dobrowolny udział w tym badaniu klinicznym, zrozumienie procedur badania oraz dostarczenie pisemnej świadomej zgody.
- Wiek ≥18 lat, niezależnie od płci.
- Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
- Oczekiwany czas przeżycia ≥2 lata.
- Histologicznie potwierdzony rak pęcherza moczowego wysokiego ryzyka bez zajęcia mięśnia (NMIBC) („wysokie ryzyko” zdefiniowane w Załączniku 1).
- Brak pozostałych zmian po cystoskopii lub przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką lub pozostałe zmiany ograniczone do raka in situ (CIS).
- Prawidłowa czynność hematologiczna i narządowa:
Hematologiczna (bez przetoczeń krwi, czynników wzrostu lub stymulantów hematopoezy w ciągu 14 dni):
Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×10⁹/L; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥80 g/L.
Czynność wątroby:
Całkowita bilirubina (TBIL) ≤2×ULN; Aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3×ULN.
Czynność nerek:
Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN.
Elektrokardiogram (EKG):
Odstęp QTc ≤450 ms (mężczyźni) lub ≤470 ms (kobiety), skorygowany według wzoru Fridericii (QTc = QT/(RR⁰·³³)).
Echokardiografia serca:
Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) ≥50%.
Układ krzepnięcia:
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN; Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN. Wymagania dotyczące antykoncepcji
- Niesterylizowani uczestnicy zdolni do posiadania potomstwa (mężczyźni lub kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. wkładki domacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych) podczas badania i przez 3 miesiące po leczeniu.
Uczestniczki (lub partnerki uczestników) muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję.
- Niesterylizowane uczestniczki muszą mieć ujemny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką i nie mogą karmić piersią.
Kryteria wykluczenia:
- Wcześniejsza radioterapia pęcherza moczowego
- Wcześniejsze leczenie bez progresji choroby (według oceny badacza)
- Poprzednia wewnątrzpęcherzowa terapia z użyciem chemioterapii cytotoksycznej lub innych środków (np. wirusów onkolitycznych, IL-2).
- Chemioterapia systemowa, inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych lub koniugaty przeciwciał z lekami (ADCs).
- Uczestnictwo w innych badaniach leków eksperymentalnych dla NMIBC.
- Leczenie wewnątrzpęcherzowe szczepionką BCG w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (kwalifikowalne, jeśli okres wypłukania przekracza 2 tygodnie).
- Aktualne otrzymywanie leczenia eksperymentalnego w innym badaniu klinicznym lub zakończenie takiego leczenia <4 tygodnie przed pierwszą dawką w tym badaniu.
- Guz górnego odcinka dróg moczowych lub cewki moczowej wykryty podczas badań przesiewowych (CTU/MRU). Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (wyjątki: całkowicie wyleczony rak in situ lub nowotwory o łagodnym przebiegu, takie jak rak prostaty, według uznania badacza).
- Aktywne ciężkie infekcje wymagające antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych dożylnie. Zakażenie dróg moczowych (UTI) stopnia ≥3, które nie ustąpiło do stopnia ≤2.
- Wcześniejsza terapia BCG przerwana z powodu działań niepożądanych (np. posocznica, infekcja systemowa, nietrzymanie moczu), chyba że w pełni ustąpiły do stopnia ≤2.
- Klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego, w tym, ale nie ograniczając się do:
Niewydolność serca (klasa NYHA >2); Niestabilna dławica piersiowa; Ciężki zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy; Objawowe zaburzenia rytmu serca wymagające interwencji.
- Niedobór odporności lub historia przeszczepu, w tym seropozytywność w kierunku HIV oraz inne nabyte/wrodzone niedobory odporności.
- Historia przeszczepu narządu lub aktualne stosowanie leków immunosupresyjnych.
- Aktywne wirusowe zapalenie wątroby Wirusowe zapalenie wątroby typu B: HBeAg-dodatnie i DNA HBV ≥500 IU/mL. Wirusowe zapalenie wątroby typu C: przeciwciała anty-HCV-dodatnie i RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności.
Nadwrażliwość lub nietolerancja
- Znana alergia lub nietolerancja na badany lek lub jego składniki pomocnicze.
- Jakakolwiek inna ciężka choroba fizyczna/psychiczna, nieprawidłowe wyniki laboratoryjne lub czynniki, które mogą: Zwiększyć ryzyko udziału w badaniu; Zakłócić wyniki badania; Uznanie badacza za niekwalifikowalność.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Jednoramienna
Cykl podawania w tym badaniu obejmuje 6 okresów indukcyjnego wlewu (raz w tygodniu przez 6 kolejnych tygodni) oraz 15 okresów podtrzymującego wlewu (raz w tygodniu przez pierwsze 3 tygodnie po 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach od początkowego wlewu indukcyjnego, łącznie 3 razy w miesiącu).
W tym badaniu zastosowana zostanie zasada "3+3" do zwiększania dawki do momentu określenia DLT.
Okres obserwacji DLT wynosi 6 tygodni przed okresem wlewu indukcyjnego.
W tym badaniu przewidziano trzy grupy dawek: 1 × 10¹² vp, 2 × 10¹² vp i 3 × 10¹² vp.
|
Cykl podawania w tym eksperymencie obejmuje 6 okresów perfuzji indukcyjnej (raz w tygodniu przez 6 kolejnych tygodni) oraz 15 okresów perfuzji podtrzymującej (raz w tygodniu przez pierwsze 3 tygodnie po 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach od początkowej perfuzji indukcyjnej, łącznie 3 razy w miesiącu).
W tym badaniu zostanie zastosowana zasada „3+3” do eskalacji dawki do momentu określenia DLT.
Okres obserwacji DLT wynosi 6 tygodni przed okresem perfuzji indukcyjnej.
W tym eksperymencie zostaną ustawione trzy grupy dawek: 1 × 10^12vp, 2 × 10^12vp i 3 × 10^12vp.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
3-miesięczna CR
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
Wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CR) u pacjentów otrzymujących podanie rekombinowanego ludzkiego adenowirusa typu 5 drogą wlewu do pęcherza po 3 miesiącach w każdej grupie dawkowania. CR definiuje się jako negatywne badanie cytologiczne moczu, brak wykrycia guza w badaniach obrazowych oraz negatywną biopsję w populacji ITT.
Pacjenci bez danych dotyczących odpowiedzi w populacji do analizy pierwotnej (FAS) będą uznawani za pacjentów bez odpowiedzi.
Analiza na podstawie zbioru do analizy skuteczności
|
3 miesiące
|
|
DLT
Ramy czasowe: 6 tygodni
|
DLT definiuje się jako jedno z poniższych zdarzeń związanych z badanym lekiem, które występują w okresie obserwacji DLT (kryteria oceny odnoszą się do NCI CTCAE 5.0):
|
6 tygodni
|
|
MTD
Ramy czasowe: 6 tygodni
|
W niniejszym badaniu zastosowano eskalację dawek, rozpoczynając od początkowej grupy dawek, z co najmniej 3 przypadkami w każdej grupie dawek.
Jeśli nie wystąpi DLT, zostanie podniesiony do następnej grupy dawek; Jeśli wystąpi jeden przypadek DLT, trzy przypadki zostaną ponownie zapisane w tej samej grupie dawek.
Jeśli trzy nowo zarejestrowane przypadki nie mają DLT, zostaną awansowane do następnej grupy dawek.
W przeciwnym razie eksperyment eskalacji dawki zostanie zatrzymany.
Ten poziom dawki to MTD
|
6 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
AEs
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Rodzaje, częstość występowania, nasilenie (oceniane zgodnie z CTCAE v5.0), czas trwania oraz korelacja z badanym lekiem działań niepożądanych (AE) i poważnych działań niepożądanych (SAE), w tym parametrów życiowych, nieprawidłowych elektrokardiogramów i badań laboratoryjnych;
|
12 miesięcy
|
|
DoR
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Czas trwania remisji CR
|
24 miesiące
|
|
6-miesięczna CR
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
6 miesięcy
|
|
|
12-miesięczna całkowita remisja
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
12 miesięcy
|
|
|
RFS
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
przeżycie bez nawrotu
|
24 miesiące
|
|
BI-EFS
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Przeżycie wolne od zdarzeń z zachowanym pęcherzem
|
24 miesiące
|
|
Czas do cystektomii
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Czas od zakończenia podawania leku do resekcji pęcherza
|
24 miesiące
|
|
Wskaźnik radykalnej cystektomii
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
24 miesiące
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Biomarkery
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Biomarkery tkanki, krwi i moczu, w tym między innymi CCF, CNA i inne parametry utDNA, przed i w trakcie infuzji rekombinowanej ludzkiej adenowirusowej iniekcji typu 5
|
12 miesięcy
|
|
Odzyskiwanie leku w płynie instylacyjnym i moczu
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
12 miesięcy
|
|
|
Parametr PK
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Parametry farmakokinetyczne, w tym stężenie leku w osoczu, itp.
|
12 miesięcy
|
|
Parametr PD
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
W tym, ale nie ograniczając się do, poziomów cytokin takich jak interleukina-6 (IL-6) i interferon-I (IFN-I) w moczu
|
12 miesięcy
|
|
Immunogenność
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
W tym występowanie pozytywnych wyników dla przeciwciał opornych na leki i przeciwciał neutralizujących.
|
12 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- IIT-2024-0218
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .