Estudo de Coorte Prospetivo de Fase II da Injeção Intravesical de Adenovírus Humano Recombinante Tipo 5 para Tratamento do Carcinoma da Bexiga Não Músculo-Invasivo de Alto Risco: Avaliação da Eficácia e Segurança (REBIRTH-013)

O cancro da bexiga não muscular invasivo (CBNMI) representa cerca de 75% de todos os tumores malignos da bexiga. Para o CBNMI com alto risco de recorrência, a sua taxa de recorrência é elevada, cerca de 15% -78%. A taxa de progressão para invasão muscular e metastização situa-se entre 1% -45%. O resultado a longo prazo mostra que cerca de 20% -25% destes doentes morrerão de cancro da bexiga. Desde o início do século XXI, após obter resultados positivos em muitos ensaios clínicos, vários vírus oncolíticos foram aprovados para comercialização, tanto a nível nacional como internacional.

Os vírus oncolíticos (incluindo a Injeção de Adenovírus Humano Tipo 5 Recombinante, T-VEC, Teserpatulev, etc.) provaram ser uma abordagem promissora para o tratamento do cancro. A ORR dos doentes que receberam Ankoray+quimioterapia atingiu 72,7%, em comparação com 40,3% para os doentes que receberam apenas quimioterapia. O T-VEC tem sido utilizado para o tratamento do melanoma na Europa, Estados Unidos e outras regiões. Os doentes que recebem T-VEC têm uma ORR de 16,3% e uma SO mediana de 23,3 meses, enquanto os que recebem GM-CSF têm uma ORR de apenas 2,1% e uma SO mediana de 18,9 meses. O Teserpaturev é baseado no esqueleto do HSV e é utilizado no Japão para tratar glioblastoma, com uma PFS mediana de 4,7 meses e uma SO mediana de 20,2 meses, alterando significativamente o estado atual do tratamento.

A questão de se os doentes com CBNMI podem ser tratados com outras terapias, como o vírus oncolítico, em vez de BCG, tem sido sempre um tema quente na investigação clínica. Num ensaio clínico de fase I composto por 35 doentes com CBNMI com recorrência de BCG intravesical, os doentes foram tratados sequencialmente com 0,1% de DDM (n-dodecil - β - D-maltosídeo, que pode ser utilizado como potenciador de transdução) na bexiga, seguido de CG0070. A taxa de RC foi de 48,6%, e o tempo mediano de RC foi de 10,4 meses. Numa análise exploratória, 81,8% dos doentes com fosforilação crítica ou elevada de Rb responderam ao tratamento. Os resultados de um ensaio clínico de fase II subsequente (NCT02365818) mostraram uma taxa de RC aos 6 meses de 45% (IC 95% 32-62%). Com base em bons resultados preliminares, os investigadores iniciaram um ensaio clínico de fase III (NCT04452591). Os dados da análise intermédia mostraram que a taxa de RC dos doentes com CBNMI não responsivos a BCG que receberam monoterapia com CG0070 foi de 75,7% (n=50/66), e os eventos adversos relacionados com o tratamento mais comuns no ensaio incluíram sintomas urogenitais locais transitórios de grau 1-2, sem observação de eventos adversos relacionados de grau 3 ou superior. Além disso, existem atualmente múltiplos ensaios clínicos de CBNMI em curso para o tratamento da não responsividade ao BCG com vírus oncolíticos.

A Injeção de Adenovírus Humano Tipo 5 Recombinante é um fármaco antitumoral de adenovírus oncolítico. Resumindo, exerce principalmente efeitos antitumorais através dos seguintes mecanismos: quando o adenovírus infeta, o gene E1a do vírus é imediatamente expresso para regular a expressão de outros genes do vírus e promover a entrada da célula hospedeira na fase S. A célula hospedeira responde ativando a apoptose induzida por p53, inibindo assim a replicação contínua do vírus. Ao mesmo tempo, o gene E1b55k também existe no adenovírus, o qual pode prevenir o efeito de p53 induzido por E1a através de pelo menos três mecanismos. Em primeiro lugar, E1b55k liga-se ao terminal amino de p53, inibindo assim a transativação de p53; Em segundo lugar, E1b55k colabora com Ad E4orf6 para hidrolisar e degradar a proteína p53; Em terceiro lugar, a utilização de E1b55k sozinho pode atuar como uma ligase E3 SUMO1-p53, levando finalmente à poliubiquitinação de p53 e degradação proteossomal. Portanto, E1b55k pode contrariar a apoptose celular dependente de p53 induzida por E1a e prevenir a morte celular prematura, replicando assim eficazmente o vírus em células normais. Sem E1b55k, o adenovírus pode não conseguir contrariar o acúmulo de p53 induzido por E1a e, portanto, não pode replicar-se em células com proteína p53 funcional. Devido à deleção ou mutação do gene p53, a deficiência de p53 é comum em muitos tipos de cancros humanos. O adenovírus humano tipo 5 recombinante pode replicar-se seletivamente em certas células tumorais através da deleção de fragmentos dos genes E1b55k e E3 por edição genética, alcançando assim o efeito de eliminar as células tumorais.