Fas II prospektiv kohortstudie av intravesikal injektion med rekombinant humant adenovirus typ 5 för behandling av högrisk icke-muskelinvasiv urinblåsecancer: Utvärdering av effekt och säkerhet (REBIRTH-013)

Icke muskelinvasiv blåscancer (NMIBC) står för cirka 75% av alla blåsmaligna tumörer. För NMIBC med hög återfallsrisk är dess återfallsgrad hög, cirka 15% -78%. Graden av progression till muskelinvasion och metastas ligger mellan 1% -45%. Långtidsresultatet visar att cirka 20% -25% av dessa patienter kommer att dö av blåscancer. Sedan början av 2000-talet, efter positiva resultat i många kliniska prövningar, har olika onkolytiska virus godkänts för marknadsföring både nationellt och internationellt.

Onkolytiska virus (inklusive Rekombinant Humant Adenovirus Typ 5-injektion, T-VEC, Teserpatulev etc.) har visat sig vara ett lovande tillvägagångssätt för cancerbehandling. ORR för patienter som fick Ankoray+kemoterapi nådde 72,7%, jämfört med 40,3% för patienter som endast fick kemoterapi. T-VEC har använts för behandling av melanom i Europa, USA och andra regioner. Patienter som får T-VEC har en ORR på 16,3% och en median OS på 23,3 månader, medan de som får GM-CSF endast har en ORR på 2,1% och en median OS på 18,9 månader. Teserpaturev är baserat på HSV-skelettet och används i Japan för att behandla glioblastom, med en median PFS på 4,7 månader och en median OS på 20,2 månader, vilket kraftigt förändrar den nuvarande behandlingssituationen.

Om NMIBC-patienter kan behandlas med andra terapier som onkolytiskt virus istället för BCG har alltid varit ett hett ämne inom klinisk forskning. I en fas I klinisk prövning bestående av 35 NMIBC-patienter med återkommande intravesikal BCG behandlades patienterna sekventiellt med 0,1% DDM (n-dodecyl - β - D-maltosid, som kan användas som en transduktionsförstärkare) i blåsan, följt av CG0070. CR-frekvensen var 48,6%, och median CR-tiden var 10,4 månader. I en explorativ analys svarade 81,8% av patienterna med kritisk eller hög Rb-fosforylering på behandlingen. Resultaten från en efterföljande fas II klinisk prövning (NCT02365818) visade en 6-månaders CR-frekvens på 45% (95% CI 32-62%). Baserat på goda preliminära resultat initierade forskarna en fas III klinisk prövning (NCT04452591). Data från mellananalysen visade att CR-frekvensen för BCG-oresponsiva NMIBC-patienter som fick CG0070 monoterapi var 75,7% (n=50/66), och de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna i prövningen inkluderade tillfälliga grad 1-2 lokala urogenitala symptom, utan observerade relaterade grad 3 eller högre biverkningar. Dessutom pågår för närvarande flera NMIBC kliniska prövningar för behandling av BCG-orespons med onkolytiska virus.

Rekombinant Humant Adenovirus Typ 5-injektion är ett onkolytiskt adenovirus antitumörläkemedel. Kortfattat utövar det främst antitumöreffekter genom följande mekanismer: när adenovirus infekterar uttrycks virusets E1a-gen omedelbart för att reglera uttrycket av andra virusgener och främja att värdcellen går in i S-fas. Värdcellen svarar genom att aktivera p53-inducerad apoptos, vilket hämmar virusets fortsatta replikation. Samtidigt finns E1b55k-genen också i adenovirus, vilken kan förhindra E1a-inducerade p53-effekter genom minst tre mekanismer. För det första binder E1b55k till p53:s aminoterminus, vilket hämmar p53-transaktivering; För det andra samarbetar E1b55k med Ad E4orf6 för att hydrolysera och degradera p53-protein; För det tredje kan E1b55k ensamt fungera som en E3 SUMO1-p53-ligas, vilket slutligen leder till p53-polyubiquitinering och proteasomal nedbrytning. Därför kan E1b55k motverka E1a-inducerad p53-beroende celldöd och förhindra för tidig celldöd, vilket effektivt replikerar viruset i normala celler. Utan E1b55k kan adenovirus kanske inte motverka E1a-inducerad p53-ackumulering och kan därför inte replikeras i celler med funktionellt p53-protein. På grund av bortfall eller mutation i p53-genen är p53-brist vanligt i många typer av humana cancerformer. Rekombinant humant adenovirus typ 5 kan selektivt replikeras i vissa tumörceller genom att ta bort fragment av E1b55k- och E3-gener via geneditering, vilket uppnår effekten att döda tumörceller.