Estudio de Cohorte Prospectivo de Fase II de la Inyección Intravesical de Adenovirus Humano Recombinante Tipo 5 para el Tratamiento del Cáncer de Vejiga no Músculo Invasivo de Alto Riesgo: Evaluación de la Eficacia y Seguridad (REBIRTH-013)

El cáncer de vejiga no muscular invasivo (NMIBC) representa aproximadamente el 75% de todos los tumores malignos de vejiga. Para el NMIBC con alto riesgo de recurrencia, su tasa de recurrencia es alta, aproximadamente del 15% al 78%. La tasa de progresión a invasión muscular y metástasis se encuentra entre el 1% y el 45%. El resultado a largo plazo muestra que aproximadamente el 20% al 25% de estos pacientes morirán por cáncer de vejiga. Desde principios del siglo XXI, después de obtener resultados positivos en muchos ensayos clínicos, varios virus oncolíticos han sido aprobados para su comercialización tanto a nivel nacional como internacional.

Los virus oncolíticos (incluyendo la Inyección de Adenovirus Humano Tipo 5 Recombinante, T-VEC, Teserpatulev, etc.) han demostrado ser un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer. La ORR de los pacientes que recibieron Ankoray+quimioterapia alcanzó el 72,7%, en comparación con el 40,3% de los pacientes que recibieron solo quimioterapia. T-VEC se ha utilizado para el tratamiento del melanoma en Europa, Estados Unidos y otras regiones. Los pacientes que recibieron T-VEC tienen una ORR del 16,3% y una mediana de OS de 23,3 meses, mientras que aquellos que recibieron GM-CSF tienen una ORR de solo el 2,1% y una mediana de OS de 18,9 meses. Teserpaturev se basa en el esqueleto del HSV y se utiliza en Japón para tratar el glioblastoma, con una mediana de PFS de 4,7 meses y una mediana de OS de 20,2 meses, cambiando enormemente el estado actual del tratamiento.

Si los pacientes con NMIBC pueden ser tratados con otras terapias como el virus oncolítico en lugar de BCG siempre ha sido un tema candente en la investigación clínica. En un ensayo clínico de fase I compuesto por 35 pacientes con NMIBC con recurrencia intravesical de BCG, los pacientes fueron tratados secuencialmente con 0,1% de DDM (n-dodecil - β - D-maltósido, que puede utilizarse como potenciador de la transducción) en la vejiga, seguido de CG0070. La tasa de CR fue del 48,6%, y la mediana de tiempo de CR fue de 10,4 meses. En un análisis exploratorio, el 81,8% de los pacientes con fosforilación crítica o alta de Rb respondieron al tratamiento. Los resultados de un ensayo clínico de fase II posterior (NCT02365818) mostraron una tasa de CR a 6 meses del 45% (95% IC 32-62%). Basándose en buenos resultados preliminares, los investigadores iniciaron un ensayo clínico de fase III (NCT04452591). Los datos del análisis intermedio mostraron que la tasa de CR de los pacientes con NMIBC no respondedores a BCG que recibieron monoterapia con CG0070 fue del 75,7% (n=50/66), y los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes en el ensayo incluyeron síntomas urogenitales locales transitorios de grado 1-2, sin observarse eventos adversos relacionados de grado 3 o superior. Además, actualmente hay múltiples ensayos clínicos de NMIBC en curso para el tratamiento de la no respuesta a BCG con virus oncolíticos.

La Inyección de Adenovirus Humano Tipo 5 Recombinante es un fármaco antitumoral de adenovirus oncolítico. En resumen, ejerce principalmente efectos antitumorales a través de los siguientes mecanismos: cuando el adenovirus infecta, el gen E1a del virus se expresa inmediatamente para regular la expresión de otros genes del virus y promover que la célula huésped entre en la fase S. La célula huésped responde activando la apoptosis inducida por p53, inhibiendo así la replicación continua del virus. Al mismo tiempo, el gen E1b55k también existe en el adenovirus, que puede prevenir el efecto p53 inducido por E1a a través de al menos tres mecanismos. En primer lugar, E1b55k se une al extremo amino de p53, inhibiendo así la transactivación de p53; en segundo lugar, E1b55k colabora con Ad E4orf6 para hidrolizar y degradar la proteína p53; en tercer lugar, utilizando E1b55k solo puede actuar como una ligasa E3 SUMO1-p53, lo que finalmente conduce a la poliubiquitinación de p53 y la degradación proteosomal. Por lo tanto, E1b55k puede contrarrestar la apoptosis celular dependiente de p53 inducida por E1a y prevenir la muerte celular prematura, replicando así efectivamente el virus en células normales. Sin E1b55k, el adenovirus podría no ser capaz de contrarrestar la acumulación de p53 inducida por E1a y, por lo tanto, no podría replicarse en células con proteína p53 funcional. Debido a la deleción o mutación del gen p53, la deficiencia de p53 es común en muchos tipos de cánceres humanos. El adenovirus humano tipo 5 recombinante puede replicarse selectivamente en ciertas células tumorales al eliminar fragmentos de los genes E1b55k y E3 mediante edición genética, logrando así el efecto de matar células tumorales.