II. fázisú prospektív kohorszvizsgálat a magas kockázatú, nem izominvazív húgyhólyagrák kezelésére alkalmazott intravészikális rekombináns humán 5-ös típusú adenovírus-injekció hatásosságának és biztonságosságának értékeléséről (REBIRTH-013)

A nem izominvasív hólyagrák (NMIBC) az összes hólyagmalignus daganat körülbelül 75%-át teszi ki. A magas visszaesési kockázattal rendelkező NMIBC esetén a visszaesési arány magas, körülbelül 15%–78%. Az izominvazióba és áttétbe való progresszió aránya 1%–45% között van. A hosszú távú eredmények azt mutatják, hogy ezen betegek körülbelül 20%–25%-a hólyagrákban hal meg. A 21. század eleje óta, számos klinikai vizsgálat pozitív eredményeinek megszerzése után, különböző onkolítikus vírusokat hagyományoztak országon belül és nemzetközileg is.

Az onkolítikus vírusok (beleértve a rekombináns humán adenovírus 5 típusú injekciót, T-VEC-et, Teserpatulevet stb.) ígéretes megközelítésnek bizonyultak a rákkezelésben. Az Ankoray+kemoterápiát kapó betegek ORR értéke 72,7%-ot ért el, szemben a csak kemoterápiát kapó betegek 40,3%-ával. A T-VEC-et Európában, az Egyesült Államokban és más régiókban használták melanoma kezelésére. A T-VEC-et kapó betegek ORR értéke 16,3%, medián OS ideje 23,3 hónap, míg a GM-CSF-et kapó betegek ORR értéke csak 2,1%, medián OS ideje 18,9 hónap. A Teserpaturev a HSV vázra épül, és Japánban glioblastoma kezelésére használják, medián PFS ideje 4,7 hónap, medián OS ideje 20,2 hónap, jelentősen megváltoztatva a jelenlegi kezelési helyzetet.

Az, hogy az NMIBC betegek kezelhetők-e más terápiákkal, mint például onkolítikus vírus a BCG helyett, mindig is forró téma volt a klinikai kutatásban. Egy 35 visszatérő intravészikus BCG-vel kezelt NMIBC beteget felölelő I. fázisú klinikai vizsgálatban a betegeket szekvenciálisan kezelték 0,1%-os DDM-mel (n-dodecil-β-D-maltosid, amely transzdukciós fokozóként használható) a hólyagban, majd CG0070-vel. A CR arány 48,6% volt, a medián CR idő 10,4 hónap. Egy feltáró elemzésben a kritikus vagy magas Rb-foszforilációval rendelkező betegek 81,8%-a reagált a kezelésre. Egy későbbi II. fázisú klinikai vizsgálat (NCT02365818) eredményei 45%-os 6 hónapos CR arányt mutattak (95% CI 32–62%). A jó előzetes eredmények alapján a kutatók elindítottak egy III. fázisú klinikai vizsgálatot (NCT04452591). A középtávú elemzési adatok azt mutatták, hogy a BCG-re nem reagáló NMIBC betegek, akik CG0070 monoterápiát kaptak, CR aránya 75,7% volt (n=50/66), és a vizsgálatban a leggyakoribb kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartoztak az átmeneti 1–2. fokozatú lokális urogenitális tünetek, és nem észleltek kapcsolódó 3. vagy annál magasabb fokozatú mellékhatásokat. Ezenkívül jelenleg több NMIBC klinikai vizsgálat is folyik onkolítikus vírusokkal a BCG nem válaszoló kezelésére.

A rekombináns humán adenovírus 5 típusú injekció egy onkolítikus adenovírus antirák gyógyszer. Röviden, főként a következő mechanizmusokon keresztül fejti ki antitumor hatását: amikor az adenovírus fertőz, a vírus E1a génje azonnal kifejeződik, hogy szabályozza a vírus egyéb génjeinek expresszióját és elősegítse a gazdasejt S fázisba lépését. A gazdasejt válaszul aktiválja a p53 által indukált apoptózist, ezzel gátolva a vírus további replikációját. Ugyanakkor az adenovírusban az E1b55k gén is megtalálható, amely legalább három mechanizmuson keresztül megakadályozhatja az E1a által indukált p53 hatást. Először is, az E1b55k kötődik a p53 aminosav végéhez, ezzel gátolva a p53 transzaktivációját; másodszor, az E1b55k együttműködik az Ad E4orf6-tal a p53 fehérje hidrolíziséért és lebontásáért; harmadszor, az E1b55k önmagában E3 SUMO1-p53 ligázként működhet, ami végső soron a p53 poliubikvitinációjához és proteaszomális lebontásához vezet. Ezért az E1b55k ellensúlyozhatja az E1a által indukált p53-függő sejtapoptózist és megakadályozhatja a korai sejthalált, ezáltal hatékonyan replikálva a vírust normál sejtekben. E1b55k nélkül az adenovírus talán nem tudná ellensúlyozni az E1a által indukált p53 felhalmozódást, és ezért nem tudna replikálni funkcionális p53 fehérjével rendelkező sejtekben. A p53 gén törlődése vagy mutációja miatt a p53 hiány gyakori számos emberi rákfajtában. A rekombináns humán adenovírus 5 típusú génszerkesztéssel törölheti az E1b55k és E3 gének fragmentumait, ezáltal szelektíven replikálhat bizonyos tumorsejtekben, így elérve a tumorsejtek elpusztításának hatását.