Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза II проспективного когортного исследования внутрипузырной инъекции рекомбинантного аденовируса человека 5-го типа для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: оценка эффективности и безопасности (REBIRTH-013)

12 января 2026 г. обновлено: RenJi Hospital

Фаза II проспективного когортного исследования внутрипузырной инъекции рекомбинантного аденовируса человека типа 5 для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: оценка эффективности и безопасности (REBIRTH-013)

Это проспективное, открытое, одноцентровое клиническое исследование применения инъекции рекомбинантного аденовируса человека 5-го типа для внутрипузырной инстилляционной терапии у пациентов с высокорисковым немышечно-инвазивным уротелиальным раком мочевого пузыря. Исследование проводилось по схеме наращивания дозы, начиная с относительно безопасной дозы 1,0 × 10^12 vp в качестве первой дозовой группы, и был установлен 6-недельный период наблюдения за дозолимитирующей токсичностью (DLT) для обеспечения безопасности исследования. Ожидается включение 12–18 участников. Субъекты должны пройти максимальную трансуретральную резекцию мочевого пузыря (ТУРМП) и визуализирующую диагностику, а также биологические образцы, такие как кровь, моча и биопсийная ткань, должны быть собраны до лечения. Пациент получит внутрипузырную инстилляционную терапию инъекцией рекомбинантного аденовируса человека 5-го типа после операции ТУРМП. Субъекты должны получать фиксированную дозу инъекции рекомбинантного аденовируса человека 5-го типа (1,0 × 10^12 vp или 2,0 × 10^12 vp или 3,0 × 10^12 vp) еженедельно путём внутрипузырной инстилляции в течение 6 недель для индукционной терапии, с последующим поддерживающим введением той же дозы один раз в неделю в течение 3 недель после первой индукционной инфузии на 3, 6, 12, 18 и 24 месяцах. Через 3 месяца после первого внутрипузырного вмешательства будет проведена диагностическая ТУРМП для получения патологии опухолевого участка, визуализации и цитологии с целью оценки опухоли. Пациенты, достигшие полной ремиссии, будут продолжать тот же индукционный цикл и будут проходить наблюдение каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев более 2 лет и один раз в год более 3 лет. Пациенты с непереносимостью внутрипузырного лечения (оцененной исследователями) будут непосредственно прекращать участие.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) составляет около 75% всех злокачественных опухолей мочевого пузыря. Для НМИРМП с высоким риском рецидива его частота рецидивов высока, примерно 15% -78%. Частота прогрессирования до мышечной инвазии и метастазирования составляет от 1% до 45%. Долгосрочные результаты показывают, что около 20% -25% этих пациентов умрут от рака мочевого пузыря. С начала XXI века, после получения положительных результатов во многих клинических испытаниях, различные онколитические вирусы были одобрены для выхода на рынок как внутри страны, так и за рубежом.

Онколитические вирусы (включая рекомбинантную инъекцию аденовируса человека типа 5, T-VEC, тесерпатулев и др.) доказали свою перспективность в качестве подхода к лечению рака. ООР пациентов, получавших Анкорай+химиотерапию, достигла 72,7%, по сравнению с 40,3% у пациентов, получавших только химиотерапию. T-VEC использовался для лечения меланомы в Европе, США и других регионах. У пациентов, получавших T-VEC, ООР составляет 16,3%, а медиана ОВ — 23,3 месяца, в то время как у получавших GM-CSF ООР составляет всего 2,1%, а медиана ОВ — 18,9 месяцев. Тесерпатулев основан на скелете ВПГ и используется в Японии для лечения глиобластомы, с медианой БПВ 4,7 месяца и медианой ОВ 20,2 месяца, что значительно меняет текущую ситуацию с лечением.

Могут ли пациенты с НМИРМП лечиться другими методами, такими как онколитический вирус, вместо БЦЖ, всегда было горячей темой в клинических исследованиях. В клиническом испытании I фазы, состоявшем из 35 пациентов с НМИРМП с рецидивирующей внутрипузырной БЦЖ, пациенты последовательно получали в мочевом пузыре 0,1% DDM (н-додецил - β - D-мальтозид, который можно использовать в качестве усилителя трансдукции), а затем CG0070. Частота ПР составила 48,6%, а медиана времени ПР — 10,4 месяца. В поисковом анализе 81,8% пациентов с критической или высокой фосфорилированием Rb ответили на лечение. Результаты последующего клинического испытания II фазы (NCT02365818) показали 6-месячную частоту ПР 45% (95% ДИ 32-62%). Основываясь на хороших предварительных результатах, исследователи инициировали клиническое испытание III фазы (NCT04452591). Данные промежуточного анализа показали, что частота ПР у пациентов с НМИРМП, не отвечающих на БЦЖ, получавших монотерапию CG0070, составила 75,7% (n=50/66), а наиболее частыми связанными с лечением нежелательными явлениями в испытании были преходящие локальные урогенитальные симптомы 1-2 степени, при этом не наблюдалось связанных нежелательных явлений 3 степени и выше. Кроме того, в настоящее время проводятся несколько клинических испытаний НМИРМП для лечения неответа на БЦЖ с помощью онколитических вирусов.

Рекомбинантная инъекция аденовируса человека типа 5 является онколитическим аденовирусным противоопухолевым препаратом. Короче говоря, он в основном оказывает противоопухолевое действие через следующие механизмы: при инфицировании аденовирусом ген E1a вируса немедленно экспрессируется для регуляции экспрессии других генов вируса и способствует переходу клетки-хозяина в S-фазу. Клетка-хозяин реагирует активацией апоптоза, индуцированного p53, тем самым подавляя дальнейшую репликацию вируса. В то же время в аденовирусе также присутствует ген E1b55k, который может предотвращать эффект p53, индуцированный E1a, по крайней мере тремя механизмами. Во-первых, E1b55k связывается с амино-концом p53, тем самым ингибируя трансактивацию p53; во-вторых, E1b55k взаимодействует с Ad E4orf6 для гидролиза и деградации белка p53; в-третьих, использование одного только E1b55k может действовать как E3 SUMO1-p53 лигаза, что в конечном итоге приводит к полиубиквитинированию p53 и протеасомной деградации. Следовательно, E1b55k может противодействовать p53-зависимому апоптозу клеток, индуцированному E1a, и предотвращать преждевременную гибель клеток, тем самым эффективно реплицируя вирус в нормальных клетках. Без E1b55k аденовирус может быть не способен противодействовать накоплению p53, индуцированному E1a, и поэтому не может реплицироваться в клетках с функциональным белком p53. Из-за делеции или мутации гена p53 дефицит p53 распространен во многих типах рака у человека. Рекомбинантный аденовирус человека типа 5 может избирательно реплицироваться в определенных опухолевых клетках путем удаления фрагментов генов E1b55k и E3 с помощью редактирования генов, тем самым достигая эффекта уничтожения опухолевых клеток.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

18

Фаза

  • Фаза 2

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Добровольное участие в данном клиническом исследовании, понимание процедур исследования и предоставление письменного информированного согласия.
  • Возраст ≥18 лет, независимо от пола.
  • Оценочный балл статуса активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥2 лет.
  • Гистологически подтверждённый высокорисковый немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) (определение «высокого риска» приведено в Приложении 1).
  • Отсутствие остаточных поражений после цистоскопии или трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУР) в течение 6 недель до первой дозы, либо остаточные поражения, ограниченные карциномой in situ (CIS).
  • Адекватная гематологическая функция и функция органов:

Гематологические показатели (без переливания крови, факторов роста или гемопоэтических стимуляторов в течение 14 дней):

Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,0×10⁹/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥100×10⁹/л; гемоглобин (Hb) ≥80 г/л.

Функция печени:

Общий билирубин (TBIL) ≤2×ВГН; аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3×ВГН.

Функция почек:

Креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ВГН.

Электрокардиограмма (ЭКГ):

Интервал QTc ≤450 мс (мужчины) или ≤470 мс (женщины), скорректированный по формуле Фридеричи (QTc = QT/(RR⁰·³³)).

Эхокардиография:

Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.

Коагуляция:

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН; международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН. Требования к контрацепции

  • Нестерилизованные участники детородного потенциала (мужчины или женщины) должны согласиться на использование эффективной контрацепции (например, внутриматочной спирали, оральных контрацептивов) в течение исследования и в течение 3 месяцев после лечения.

Участницы женского пола (или партнёрши участников мужского пола) должны использовать высокоэффективную контрацепцию.

  • Нестерилизованные участницы женского пола должны иметь отрицательный тест на сывороточный ХГЧ в течение 7 дней до первой дозы и не должны кормить грудью.

Критерии исключения:

  • Предыдущая лучевая терапия мочевого пузыря.
  • Предыдущие методы лечения без прогрессирования заболевания (по оценке исследователя).
  • Предыдущая внутрипузырная терапия цитотоксической химиотерапией или другими агентами (например, онколитическими вирусами, IL-2).
  • Системная химиотерапия, ингибиторы иммунных контрольных точек или конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC).
  • Участие в других исследованиях экспериментальных препаратов для НМИРМП.
  • Внутрипузырное лечение бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) в течение 2 недель до первой дозы (допустимо, если период отмывки превышает 2 недели).
  • Текущее получение экспериментального лечения в другом клиническом исследовании или завершение такого лечения <4 недель до первой дозы в данном исследовании.
  • Опухоли верхних мочевых путей или уретры, обнаруженные во время скрининга (КТ урография/МР урография). Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до первой дозы (исключения: полностью излеченная карцинома in situ или индолентные злокачественные новообразования, такие как рак простаты, по усмотрению исследователя).
  • Активные тяжёлые инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых средств. Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) степени ≥3, не восстановившаяся до степени ≤2.
  • Предыдущая терапия БЦЖ, прекращённая из-за нежелательных явлений (например, сепсис, системная инфекция, недержание мочи), если не произошло полное восстановление до степени ≤2.
  • Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь: Застойная сердечная недостаточность (класс NYHA >2); нестабильная стенокардия; тяжёлый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев; симптоматические аритмии, требующие вмешательства.
  • Иммунодефицит или история трансплантации, включая серопозитивность по ВИЧ и другие приобретённые/врождённые иммунодефициты.
  • История трансплантации органов или текущее использование иммунодепрессантов.
  • Активный вирусный гепатит: Гепатит B: HBeAg-положительный и ДНК HBV ≥500 МЕ/мл. Гепатит C: Anti-HCV-положительный и РНК HCV выше нижнего предела обнаружения.

Гиперчувствительность или непереносимость

  • Известная аллергия или непереносимость исследуемого препарата или его вспомогательных веществ.
  • Любое другое тяжёлое физическое/психическое заболевание, аномальные результаты лабораторных исследований или факторы, которые могут: Увеличить риски участия в исследовании; повлиять на результаты исследования; по усмотрению исследователя, сделать участника непригодным.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Однорукавный
Цикл введения в этом эксперименте включает 6 периодов индукционной перфузии (один раз в неделю в течение 6 последовательных недель) и 15 периодов поддерживающей перфузии (один раз в неделю в течение первых 3 недель после 3, 6, 12, 18 и 24 месяцев от начальной индукционной перфузии, всего 3 раза в месяц). В этом исследовании будет применяться принцип «3+3» для повышения дозы до определения DLT. Период наблюдения за DLT составляет 6 недель до периода индукционной перфузии. В этом эксперименте будут предустановлены три дозовые группы: 1 × 10¹² vp, 2 × 10¹² vp и 3 × 10¹² vp.
Лекарство: Инъекция рекомбинантного аденовируса человека типа 5
Цикл введения в данном исследовании включает 6 периодов индукционной перфузии (один раз в неделю в течение 6 последовательных недель) и 15 периодов поддерживающей перфузии (один раз в неделю в течение первых 3 недель после 3, 6, 12, 18 и 24 месяцев начальной индукционной перфузии, всего 3 раза в месяц). В данном исследовании будет применяться принцип "3+3" для повышения дозы до определения DLT. Период наблюдения DLT составляет 6 недель до периода индукционной перфузии. В данном исследовании предустановлены три группы доз: 1 × 10^12vp, 2 × 10^12vp и 3 × 10^12vp.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
3-месячная полная ремиссия
Временное ограничение: 3 месяца
Полный ответ (CR) пациентов, получающих инстилляцию мочевого пузыря рекомбинантной инъекцией аденовируса человека типа 5 через 3 месяца в каждой группе дозирования.CR определяется как отрицательный результат цитологического исследования мочи, отсутствие опухоли при визуализации и отрицательный результат биопсии в популяции ITT. Субъекты без данных о реакции в популяции первичного анализа (FAS) будут считаться не ответившими. Анализ проводится на основе набора для анализа эффективности
3 месяца
DLT
Временное ограничение: 6 недель

DLT определяется как любое из следующих событий, связанных с исследуемым препаратом, которые происходят в период наблюдения за DLT (критерии градации относятся к NCI CTCAE 5.0):

  1. Гематологическая токсичность:

    • Снижение количества нейтрофилов 4 степени, продолжающееся >5 дней;

      - Лихорадочная нейтропения ≥ 3 степени;

    • Анемия 4 степени;
    • Снижение количества тромбоцитов 4 степени;
    • Снижение количества тромбоцитов 3 степени, продолжающееся >7 дней;
    • Снижение количества тромбоцитов 3 степени, сопровождающееся значительными клиническими симптомами кровотечения;
    • Снижение количества лимфоцитов на уровне 4 продолжается ≥ 14 дней.

  2. Печеночная токсичность:

    • Повышение АЛТ или АСТ уровня 4;
    • Повышение АЛТ или АСТ уровня 3, сопровождающееся повышением ТБИЛ ≥ уровня 2;

  3. Нежелательные реакции, связанные с мочевыводящими путями:

    - Перфорация мочевого пузыря или мочевой свищ;

    - Инфекция мочевыводящих путей, спазм мочевого пузыря, цистит, гематурия, задержка мочи, боль при мочеиспускании, недержание мочи ≥ 3 степени, и продолжающиеся >7 дней после симптоматического лечения.

  4. Другие негематологические токсичности:

    • Другие негематологические токсичности степени ≥ 3.
6 недель
МТД
Временное ограничение: 6 недель
В данном исследовании будет применяться постепенное увеличение дозы, начиная с начальной дозовой группы, при этом в каждой группе будет не менее 3 случаев. Если DLT не возникает, доза будет повышена до следующей группы; если возникает один случай DLT, в той же дозовой группе будут повторно зарегистрированы три случая. Если у трех вновь зарегистрированных случаев не будет DLT, они перейдут к следующей дозовой группе. В противном случае эксперимент по увеличению дозы будет прекращен. Этот уровень дозы является MTD
6 недель

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
НЯ
Временное ограничение: 12 месяцев
Типы, частота, тяжесть (оцененная согласно CTCAE v5.0), продолжительность и связь с исследуемым препаратом нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), включая жизненно важные показатели, отклонения на электрокардиограммах и лабораторные тесты;
12 месяцев
СР
Временное ограничение: 24 месяца
Длительность ремиссии CR
24 месяца
6-месячный CR
Временное ограничение: 6 месяцев
6 месяцев
12-месячный CR
Временное ограничение: 12 месяцев
12 месяцев
БРВ
Временное ограничение: 24 месяца
безрецидивная выживаемость
24 месяца
BI-EFS
Временное ограничение: 24 месяца
Выживаемость без событий с сохранённым мочевым пузырём
24 месяца
Время до цистэктомии
Временное ограничение: 24 месяца
Время от окончания приема лекарства до резекции мочевого пузыря
24 месяца
Частота радикальной цистэктомии
Временное ограничение: 24 месяца
24 месяца

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Биомаркеры
Временное ограничение: 12 месяцев
Биомаркеры ткани, крови и мочи, включая, но не ограничиваясь, CCF, CNA и другие параметры утДНК, до и во время инфузии рекомбинантной аденовирусной инъекции типа 5 человека
12 месяцев
Концентрация препарата в инстилляционной жидкости и моче
Временное ограничение: 12 месяцев
12 месяцев
Фармакокинетический параметр
Временное ограничение: 12 месяцев
Фармакокинетические параметры, включая концентрацию препарата в плазме и т.д.
12 месяцев
Параметр ФД
Временное ограничение: 12 месяцев
Включая, но не ограничиваясь, уровнями цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6) и интерферон-I (IFN-I) в моче
12 месяцев
Иммуногенность
Временное ограничение: 12 месяцев
Включая случаи положительных результатов на лекарственно-устойчивые антитела и нейтрализующие антитела.
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

RenJi Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 февраля 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 января 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 января 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

21 января 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 января 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 января 2026 г.

Последняя проверка

1 января 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IIT-2024-0218

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться