Fáze II prospektivní kohortní studie intravezikální injekce rekombinantního lidského adenoviru typu 5 pro léčbu vysoce rizikového nemuscle invazivního karcinomu močového měchýře: hodnocení účinnosti a bezpečnosti (REBIRTH-013)

Nesvalový invazivní karcinom močového měchýře (NMIBC) představuje přibližně 75 % všech maligních nádorů močového měchýře. U NMIBC s vysokým rizikem recidivy je míra recidivy vysoká, přibližně 15 % -78 %. Míra progrese k svalové invazi a metastázám se pohybuje mezi 1 % -45 %. Dlouhodobé výsledky ukazují, že přibližně 20 % -25 % těchto pacientů zemře na karcinom močového měchýře. Od počátku 21. století, po získání pozitivních výsledků v mnoha klinických studiích, byly různé onkolitické viry schváleny k uvedení na trh jak na domácím, tak na mezinárodním poli.

Onkolitické viry (včetně rekombinantní injekce lidského adenoviru typu 5, T-VEC, Teserpatulev atd.) se ukázaly jako slibný přístup k léčbě rakoviny. ORR pacientů léčených Ankoray+chemoterapií dosáhlo 72,7 %, ve srovnání s 40,3 % u pacientů léčených pouze chemoterapií. T-VEC se používá k léčbě melanomu v Evropě, USA a dalších regionech. Pacienti léčení T-VEC mají ORR 16,3 % a medián OS 23,3 měsíce, zatímco ti léčení GM-CSF mají ORR pouze 2,1 % a medián OS 18,9 měsíce. Teserpaturev je založen na kostře HSV a používá se v Japonsku k léčbě glioblastomu, s mediánem PFS 4,7 měsíce a mediánem OS 20,2 měsíce, což výrazně mění současný stav léčby.

Zda mohou být pacienti s NMIBC léčeni jinými terapiemi, jako je onkolitický virus, místo BCG, bylo vždy horkým tématem klinického výzkumu. Ve fázi I klinické studie zahrnující 35 pacientů s NMIBC s recidivujícím intravezikálním BCG byli pacienti postupně léčeni 0,1 % DDM (n-dodecyl - β - D-maltosid, který lze použít jako zesilovač transdukce) v močovém měchýři, následovaným CG0070. Míra CR byla 48,6 % a medián času CR byl 10,4 měsíce. V exploratorní analýze reagovalo na léčbu 81,8 % pacientů s kritickou nebo vysokou fosforylací Rb. Výsledky následné klinické studie fáze II (NCT02365818) ukázaly 6měsíční míru CR 45 % (95% CI 32-62 %). Na základě dobrých předběžných výsledků zahájili výzkumníci klinickou studii fáze III (NCT04452591). Data z mezianalýzy ukázala, že míra CR pacientů s NMIBC nereagujících na BCG léčených monoterapií CG0070 byla 75,7 % (n=50/66), a nejčastější léčbou související nežádoucí události v této studii zahrnovaly přechodné lokální urogenitální příznaky stupně 1-2, bez pozorovaných souvisejících nežádoucích událostí stupně 3 nebo vyššího. Kromě toho je v současné době v průběhu několik klinických studií NMIBC pro léčbu nereagující na BCG pomocí onkolitických virů.

Rekombinantní injekce lidského adenoviru typu 5 je onkolitický adenovirový protinádorový lék. Stručně řečeno, působí protinádorově hlavně prostřednictvím následujících mechanismů: když je adenovirus infikován, gen E1a viru je okamžitě exprimován, aby reguloval expresi dalších genů viru a podpořil hostitelskou buňku ke vstupu do S fáze. Hostitelská buňka reaguje aktivací apoptózy indukované p53, čímž inhibuje další replikaci viru. Současně je v adenoviru přítomen také gen E1b55k, který může zabránit účinku p53 indukovaného E1a prostřednictvím nejméně tří mechanismů. Za prvé, E1b55k se váže na aminokonce p53, čímž inhibuje transaktivaci p53; za druhé, E1b55k spolupracuje s Ad E4orf6 na hydrolýze a degradaci proteinu p53; za třetí, použití samotného E1b55k může působit jako ligáza E3 SUMO1-p53, což nakonec vede k polyubikvitinaci p53 a proteasomální degradaci. Proto může E1b55k neutralizovat apoptózu buněk závislou na p53 indukovanou E1a a zabránit předčasné buněčné smrti, čímž účinně replikuje virus v normálních buňkách. Bez E1b55k by adenovirus možná nebyl schopen neutralizovat akumulaci p53 indukovanou E1a, a proto by se nemohl replikovat v buňkách s funkčním proteinem p53. Vzhledem k deleci nebo mutaci genu p53 je nedostatek p53 běžný u mnoha typů lidských nádorů. Rekombinantní lidský adenovirus typu 5 může selektivně replikovat v určitých nádorových buňkách delecí fragmentů genů E1b55k a E3 prostřednictvím genového editování, čímž dosahuje účinku zabíjení nádorových buněk.