Fase II prospektiv kohortestudie af intravesikal injektion med rekombinant humant adenovirus type 5 til behandling af højrisiko ikke-muskelinvasiv blærekræft: Evaluering af effekt og sikkerhed (REBIRTH-013)

Ikke-muskulinvasiv blærecancer (NMIBC) udgør omkring 75% af alle blæretumorer. For NMIBC med høj recidivrisiko er recidivraten høj, omkring 15% -78%. Raten for progression til muskelinvasion og metastase er mellem 1% -45%. Langtidsresultaterne viser, at omkring 20% -25% af disse patienter vil dø af blærecancer. Siden begyndelsen af det 21. århundrede, efter at have opnået positive resultater i mange kliniske forsøg, er forskellige onkolyse-vira blevet godkendt til markedsføring både indenlands og internationalt.

Onkolyse-vira (herunder rekombinant humant adenovirus type 5-injektion, T-VEC, Teserpatulev osv.) er blevet bevist at være en lovende tilgang til kræftbehandling. ORR for patienter, der modtog Ankoray+kemoterapi, nåede 72,7%, sammenlignet med 40,3% for patienter, der kun modtog kemoterapi. T-VEC er blevet brugt til behandling af melanoma i Europa, USA og andre regioner. Patienter, der modtager T-VEC, har en ORR på 16,3% og en median OS på 23,3 måneder, mens dem, der modtager GM-CSF, kun har en ORR på 2,1% og en median OS på 18,9 måneder. Teserpaturev er baseret på HSV-skelettet og bruges i Japan til behandling af glioblastoma, med en median PFS på 4,7 måneder og en median OS på 20,2 måneder, hvilket i høj grad ændrer den nuværende behandlingsstatus.

Om NMIBC-patienter kan behandles med andre terapier såsom onkolyse-virus i stedet for BCG har altid været et varmt emne i klinisk forskning. I et fase I klinisk forsøg bestående af 35 NMIBC-patienter med tilbagevendende intravesikal BCG, blev patienter sekventielt behandlet med 0,1% DDM (n-dodecyl - β - D-maltosid, som kan bruges som en transduktionsforstærker) i blæren, efterfulgt af CG0070. CR-raten var 48,6%, og median CR-tid var 10,4 måneder. I en eksplorativ analyse reagerede 81,8% af patienter med kritisk eller høj Rb-fosforylering på behandlingen. Resultaterne af et efterfølgende fase II klinisk forsøg (NCT02365818) viste en 6-måneders CR-rate på 45% (95% CI 32-62%). Baseret på gode foreløbige resultater, igangsatte forskerne et fase III klinisk forsøg (NCT04452591). Midlertidige analyseviste, at CR-raten for BCG-uansvarlige NMIBC-patienter, der modtog CG0070-monoterapi, var 75,7% (n=50/66), og de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger i forsøget inkluderede midlertidige grad 1-2 lokale urogenitale symptomer, uden observerede relaterede grad 3 eller derover bivirkninger. Derudover er der i øjeblikket flere NMIBC kliniske forsøg i gang til behandling af BCG-ikke-respons med onkolyse-vira.

Rekombinant humant adenovirus type 5-injektion er et onkolytisk adenovirus-antitumormiddel. Kort sagt udøver det primært anti-tumorvirkninger gennem følgende mekanismer: når adenovirus inficerer, udtrykkes virusens E1a-gen straks for at regulere udtrykket af andre virusgener og fremme værtcellens indtræden i S-fasen. Værtcellen reagerer ved at aktivere p53-induceret apoptose, hvilket hæmmer virusens fortsatte replikation. Samtidig findes E1b55k-genet også i adenovirus, som kan forhindre E1a-induceret p53-effekt gennem mindst tre mekanismer. For det første binder E1b55k til p53's aminoterminus, hvilket hæmmer p53-transaktivering; For det andet samarbejder E1b55k med Ad E4orf6 for at hydrolyserer og nedbryde p53-protein; For det tredje kan brug af E1b55k alene fungere som et E3 SUMO1-p53-ligase, hvilket i sidste ende fører til p53-polyubiquitinering og proteasomal nedbrydning. Derfor kan E1b55k modvirke E1a-induceret p53-afhængig celleapoptose og forhindre for tidlig celledød, hvilket effektivt replikerer virusen i normale celler. Uden E1b55k kan adenovirus muligvis ikke modvirke E1a-induceret p53-akkumulation, og kan derfor ikke replikere i celler med funktionelt p53-protein. På grund af sletning eller mutation af p53-genet er p53-mangel almindelig i mange typer af menneskelig kræft. Rekombinant humant adenovirus type 5 kan selektivt replikere i visse tumorceller ved at slette fragmenter af E1b55k- og E3-gener gennem genredigering, og derved opnå effekten af at dræbe tumorceller.