Phase-II-Prospektive-Kohortenstudie zur intravesikalen Injektion von rekombinantem humanem Typ-5-Adenovirus zur Behandlung von Hochrisiko-nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs: Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit (REBIRTH-013)

Nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC) macht etwa 75 % aller bösartigen Blasentumore aus. Bei NMIBC mit hohem Rückfallrisiko ist die Rückfallrate hoch, etwa 15 % -78 %. Die Rate des Fortschreitens zu muskelinvasivem Wachstum und Metastasen liegt zwischen 1 % -45 %. Langzeitergebnisse zeigen, dass etwa 20 % -25 % dieser Patienten an Blasenkrebs sterben werden. Seit Beginn des 21. Jahrhunderts wurden nach positiven Ergebnissen in vielen klinischen Studien verschiedene onkolytische Viren sowohl national als auch international für den Markt zugelassen.

Onkolytische Viren (einschließlich rekombinanter humaner Adenovirus-Typ-5-Injektion, T-VEC, Teserpatulev usw.) haben sich als vielversprechender Ansatz für die Krebsbehandlung erwiesen. Die ORR der Patienten, die Ankoray+Chemotherapie erhielten, erreichte 72,7 %, verglichen mit 40,3 % bei Patienten, die nur Chemotherapie erhielten. T-VEC wird in Europa, den USA und anderen Regionen zur Behandlung von Melanomen eingesetzt. Patienten, die T-VEC erhielten, haben eine ORR von 16,3 % und ein medianes OS von 23,3 Monaten, während diejenigen, die GM-CSF erhielten, nur eine ORR von 2,1 % und ein medianes OS von 18,9 Monaten aufweisen. Teserpaturev basiert auf dem HSV-Gerüst und wird in Japan zur Behandlung von Glioblastomen eingesetzt, mit einem medianen PFS von 4,7 Monaten und einem medianen OS von 20,2 Monaten, was den derzeitigen Behandlungsstatus erheblich verändert.

Ob NMIBC-Patienten mit anderen Therapien wie onkolytischen Viren anstelle von BCG behandelt werden können, war stets ein heißes Thema in der klinischen Forschung. In einer Phase-I-Studie mit 35 NMIBC-Patienten mit rezidivierendem intravesikalem BCG wurden die Patienten sequenziell mit 0,1 % DDM (n-Dodecyl-β-D-maltosid, das als Transduktionsverstärker verwendet werden kann) in der Blase behandelt, gefolgt von CG0070. Die CR-Rate betrug 48,6 %, und die mediane CR-Zeit betrug 10,4 Monate. In einer explorativen Analyse sprachen 81,8 % der Patienten mit kritischer oder hoher Rb-Phosphorylierung auf die Behandlung an. Die Ergebnisse einer nachfolgenden Phase-II-Studie (NCT02365818) zeigten eine 6-Monats-CR-Rate von 45 % (95 % KI 32-62 %). Basierend auf guten vorläufigen Ergebnissen initiierten die Forscher eine Phase-III-Studie (NCT04452591). Die Zwischenanalysedaten zeigten, dass die CR-Rate von BCG-unempfindlichen NMIBC-Patienten, die CG0070-Monotherapie erhielten, 75,7 % (n=50/66) betrug, und die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse in der Studie umfassten vorübergehende Grad-1-2-lokale urogenitale Symptome, ohne dass verwandte Grad-3- oder höhere unerwünschte Ereignisse beobachtet wurden. Darüber hinaus laufen derzeit mehrere NMIBC-Studien zur Behandlung von BCG-Nichtansprechen mit onkolytischen Viren.

Rekombinante humane Adenovirus-Typ-5-Injektion ist ein onkolytisches Adenovirus-Antitumormittel. Kurz gesagt, es wirkt hauptsächlich durch die folgenden Mechanismen antitumorös: Wenn das Adenovirus infiziert, wird das E1a-Gen des Virus sofort exprimiert, um die Expression anderer Gene des Virus zu regulieren und die Wirtszelle in die S-Phase zu bringen. Die Wirtszelle reagiert durch Aktivierung von p53-induzierter Apoptose, wodurch die weitere Replikation des Virus gehemmt wird. Gleichzeitig existiert auch das E1b55k-Gen im Adenovirus, das den E1a-induzierten p53-Effekt durch mindestens drei Mechanismen verhindern kann. Erstens bindet E1b55k an den Aminoterminus von p53 und hemmt so die p53-Transaktivierung; Zweitens arbeitet E1b55k mit Ad E4orf6 zusammen, um p53-Protein zu hydrolysieren und abzubauen; Drittens kann E1b55k allein als E3 SUMO1-p53-Ligase wirken, was letztendlich zu p53-Polyubiquitinierung und proteasomalem Abbau führt. Daher kann E1b55k der E1a-induzierten p53-abhängigen Zellapoptose entgegenwirken und vorzeitigen Zelltod verhindern, wodurch das Virus effektiv in normalen Zellen repliziert werden kann. Ohne E1b55k könnte das Adenovirus möglicherweise der E1a-induzierten p53-Akkumulation nicht entgegenwirken und kann daher nicht in Zellen mit funktionalem p53-Protein replizieren. Aufgrund der Deletion oder Mutation des p53-Gens ist p53-Mangel bei vielen Arten von menschlichen Krebsarten häufig. Rekombinanter humaner Adenovirus Typ 5 kann durch Deletion von Fragmenten der E1b55k- und E3-Gene mittels Gen-Editierung selektiv in bestimmten Tumorzellen replizieren, wodurch die Wirkung der Abtötung von Tumorzellen erreicht wird.