고위험 비근육 침습성 방광암 치료를 위한 방광 내 재조합 인간 5형 아데노바이러스 주사에 대한 2상 전향적 코호트 연구: 유효성 및 안전성 평가 (REBIRTH-013)

비근육 침습성 방광암(NMIBC)은 모든 방광 악성 종양의 약 75%를 차지합니다. 재발 위험이 높은 NMIBC의 경우 재발률이 높아 약 15% -78%입니다. 근육 침습 및 전이로 진행되는 비율은 1% -45% 사이입니다. 장기 결과는 이러한 환자의 약 20% -25%가 방광암으로 사망할 것임을 보여줍니다. 21세기 초부터 많은 임상 시험에서 긍정적인 결과를 얻은 후, 다양한 종양 용해 바이러스가 국내외에서 시판 승인되었습니다.

종양 용해 바이러스(재조합 인간 아데노바이러스 타입 5 주사, T-VEC, 테세르파툴레브 등 포함)는 암 치료에 유망한 접근법으로 입증되었습니다. 안코레이+화학요법을 받은 환자의 ORR은 72.7%에 달했으며, 화학요법 단독 치료를 받은 환자의 40.3%와 비교됩니다. T-VEC는 유럽, 미국 및 기타 지역에서 흑색종 치료에 사용되었습니다. T-VEC를 받은 환자의 ORR은 16.3%, 중앙 OS는 23.3개월인 반면, GM-CSF를 받은 환자의 ORR은 2.1%에 불과하고 중앙 OS는 18.9개월입니다. 테세르파툴레브는 HSV 골격을 기반으로 하며 일본에서 교모세포종 치료에 사용되며, 중앙 PFS는 4.7개월, 중앙 OS는 20.2개월로 현재 치료 현황을 크게 변화시켰습니다.

NMIBC 환자가 BCG 대신 종양 용해 바이러스와 같은 다른 요법으로 치료받을 수 있는지는 항상 임상 연구의 핫 토픽이었습니다. 재발성 방광 내 BCG를 가진 35명의 NMIBC 환자로 구성된 1상 임상 시험에서, 환자는 방광 내 0.1% DDM(n-도데실 - β - D-말토사이드, 전달 증강제로 사용 가능)을 순차적으로 처리한 후 CG0070을 받았습니다. CR 비율은 48.6%였으며, 중앙 CR 시간은 10.4개월이었습니다. 탐색적 분석에서, 중요 또는 높은 Rb 인산화를 가진 환자의 81.8%가 치료에 반응했습니다. 후속 2상 임상 시험(NCT02365818)의 결과는 6개월 CR 비율이 45%(95% CI 32-62%)임을 보여주었습니다. 좋은 예비 결과를 바탕으로, 연구자들은 3상 임상 시험(NCT04452591)을 시작했습니다. 중간 분석 데이터는 CG0070 단독 요법을 받은 BCG 비반응성 NMIBC 환자의 CR 비율이 75.7%(n=50/66)였으며, 시험에서 가장 흔한 치료 관련 이상 반응에는 일시적인 1-2급 국소 비뇨생식기 증상이 포함되었고, 관련 3급 이상 이상 반응은 관찰되지 않았음을 보여주었습니다. 또한, 현재 BCG 비반응성 치료를 위한 종양 용해 바이러스를 사용한 여러 NMIBC 임상 시험이 진행 중입니다.

재조합 인간 아데노바이러스 타입 5 주사는 종양 용해 아데노바이러스 항종양 약물입니다. 간단히 말해, 주로 다음과 같은 메커니즘을 통해 항종양 효과를 발휘합니다: 아데노바이러스가 감염되면, 바이러스의 E1a 유전자가 즉시 발현되어 바이러스의 다른 유전자 발현을 조절하고 숙주 세포가 S기로 진입하도록 촉진합니다. 숙주 세포는 p53 유도 세포사멸을 활성화하여 반응함으로써 바이러스의 지속적인 복제를 억제합니다. 동시에, 아데노바이러스에는 E1b55k 유전자도 존재하며, 이는 적어도 세 가지 메커니즘을 통해 E1a 유도 p53 효과를 방지할 수 있습니다. 첫째, E1b55k는 p53의 아미노 말단에 결합하여 p53 전사활성화를 억제합니다; 둘째, E1b55k는 Ad E4orf6와 협력하여 p53 단백질을 가수분해 및 분해합니다; 셋째, E1b55k 단독 사용이 E3 SUMO1-p53 리가제로 작용하여 궁극적으로 p53의 폴리유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 유도합니다. 따라서, E1b55k는 E1a 유도 p53 의존적 세포사멸을 상쇄하고 조기 세포 사망을 방지하여 정상 세포에서 바이러스를 효과적으로 복제시킬 수 있습니다. E1b55k 없이, 아데노바이러스는 E1a 유도 p53 축적을 상쇄하지 못할 수 있으며, 따라서 기능적 p53 단백질을 가진 세포에서 복제할 수 없습니다. p53 유전자의 결실 또는 돌연변이로 인해, p53 결핍은 많은 유형의 인간 암에서 흔합니다. 재조합 인간 아데노바이러스 타입 5는 유전자 편집을 통해 E1b55k 및 E3 유전자 단편을 삭제함으로써 특정 종양 세포에서 선택적으로 복제할 수 있어 종양 세포를 사멸시키는 효과를 달성합니다.