膀胱内注射重组人5型腺病毒治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的II期前瞻性队列研究：评估疗效与安全性 (REBIRTH-013)

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占所有膀胱恶性肿瘤的75%。 对于具有高复发风险的NMIBC，其复发率较高，约为15%-78%。 进展为肌层浸润和转移的比例在1%-45%之间。 长期结果显示，约20%-25%的这些患者将死于膀胱癌。 自21世纪初以来，在多项临床试验中获得积极结果后，多种溶瘤病毒已在国内外获批上市。

溶瘤病毒（包括重组人5型腺病毒注射液、T-VEC、Teserpaturev等）已被证明是一种有前景的癌症治疗方法。 接受Ankoray联合化疗的患者ORR达到72.7%，而仅接受化疗的患者ORR为40.3%。 T-VEC已在欧洲、美国等地区用于治疗黑色素瘤。 接受T-VEC治疗的患者ORR为16.3%，中位OS为23.3个月，而接受GM-CSF治疗的患者ORR仅为2.1%，中位OS为18.9个月。 Teserpaturev基于HSV骨架，在日本用于治疗胶质母细胞瘤，中位PFS为4.7个月，中位OS为20.2个月，极大地改变了当前的治疗现状。

NMIBC患者是否可以使用溶瘤病毒等其他疗法替代BCG治疗，一直是临床研究的热点话题。 在一项由35例复发性膀胱内BCG治疗的NMIBC患者组成的I期临床试验中，患者依次接受膀胱内0.1% DDM（n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷，可作为转导增强剂）处理，随后接受CG0070治疗。 CR率为48.6%，中位CR时间为10.4个月。 在一项探索性分析中，81.8%具有关键或高Rb磷酸化的患者对治疗有反应。 后续II期临床试验（NCT02365818）的结果显示，6个月CR率为45%（95% CI 32-62%）。 基于良好的初步结果，研究人员启动了III期临床试验（NCT04452591）。 中期分析数据显示，接受CG0070单药治疗的BCG无应答NMIBC患者的CR率为75.7%（n=50/66），试验中最常见的治疗相关不良事件包括短暂性1-2级局部泌尿生殖系统症状，未观察到相关3级及以上不良事件。 此外，目前还有多项针对BCG无应答的NMIBC溶瘤病毒治疗临床试验正在进行中。

重组人5型腺病毒注射液是一种溶瘤腺病毒抗肿瘤药物。 简而言之，它主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用：当腺病毒感染时，病毒的E1a基因立即表达，以调节病毒其他基因的表达并促进宿主细胞进入S期。 宿主细胞通过激活p53诱导的凋亡作出反应，从而抑制病毒的持续复制。 同时，腺病毒中也存在E1b55k基因，它可以通过至少三种机制阻止E1a诱导的p53效应。 首先，E1b55k与p53的氨基末端结合，从而抑制p53的转录激活；其次，E1b55k与Ad E4orf6协同作用，水解并降解p53蛋白；第三，单独使用E1b55k可作为E3 SUMO1-p53连接酶，最终导致p53多聚泛素化和蛋白酶体降解。 因此，E1b55k可以抵消E1a诱导的p53依赖性细胞凋亡，防止细胞过早死亡，从而在正常细胞中有效复制病毒。 如果没有E1b55k，腺病毒可能无法抵消E1a诱导的p53积累，因此无法在具有功能性p53蛋白的细胞中复制。 由于p53基因的缺失或突变，p53缺陷在许多类型的人类癌症中很常见。 重组人5型腺病毒通过基因编辑删除E1b55k和E3基因片段，可以选择性地在某些肿瘤细胞中复制，从而达到杀死肿瘤细胞的效果。