Studio prospettico di coorte di Fase II sull'iniezione intravescicale di adenovirus umano ricombinante di tipo 5 per il trattamento del carcinoma vescicale non muscolo-invasivo ad alto rischio: valutazione di efficacia e sicurezza (REBIRTH-013)

Il carcinoma vescicale non muscolo-invasivo (NMIBC) rappresenta circa il 75% di tutti i tumori maligni della vescica. Per l'NMIBC ad alto rischio di recidiva, il tasso di recidiva è elevato, circa il 15% -78%. Il tasso di progressione verso l'invasione muscolare e le metastasi è compreso tra l'1% e il 45%. L'esito a lungo termine mostra che circa il 20% -25% di questi pazienti morirà di cancro alla vescica. Dall'inizio del XXI secolo, dopo aver ottenuto risultati positivi in numerosi studi clinici, vari virus oncolitici sono stati approvati per la commercializzazione sia a livello nazionale che internazionale.

I virus oncolitici (inclusi l'iniezione di adenovirus umano ricombinante di tipo 5, T-VEC, Teserpatulev, ecc.) si sono dimostrati un approccio promettente per il trattamento del cancro. L'ORR dei pazienti che ricevono Ankoray+chemioterapia ha raggiunto il 72,7%, rispetto al 40,3% dei pazienti che ricevono solo chemioterapia. Il T-VEC è stato utilizzato per il trattamento del melanoma in Europa, Stati Uniti e altre regioni. I pazienti che ricevono T-VEC hanno un ORR del 16,3% e una mediana di OS di 23,3 mesi, mentre quelli che ricevono GM-CSF hanno un ORR solo del 2,1% e una mediana di OS di 18,9 mesi. Il Teserpaturev si basa sullo scheletro dell'HSV ed è utilizzato in Giappone per trattare il glioblastoma, con una mediana di PFS di 4,7 mesi e una mediana di OS di 20,2 mesi, cambiando notevolmente l'attuale stato del trattamento.

Se i pazienti con NMIBC possano essere trattati con altre terapie come il virus oncolitico invece del BCG è sempre stato un argomento caldo nella ricerca clinica. In uno studio clinico di fase I composto da 35 pazienti con NMIBC con recidiva di BCG intravescicale, i pazienti sono stati trattati sequenzialmente con lo 0,1% di DDM (n-dodecil - β - D-maltoside, che può essere utilizzato come potenziatore di trasduzione) in vescica, seguito da CG0070. Il tasso di CR era del 48,6% e il tempo mediano di CR era di 10,4 mesi. In un'analisi esplorativa, l'81,8% dei pazienti con fosforilazione critica o elevata di Rb ha risposto al trattamento. I risultati di uno studio clinico di fase II successivo (NCT02365818) hanno mostrato un tasso di CR a 6 mesi del 45% (95% CI 32-62%). Sulla base di buoni risultati preliminari, i ricercatori hanno avviato uno studio clinico di fase III (NCT04452591). I dati dell'analisi intermedia hanno mostrato che il tasso di CR dei pazienti con NMIBC non responsivi al BCG che ricevevano la monoterapia con CG0070 era del 75,7% (n=50/66), e gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni nello studio includevano sintomi urogenitali locali transitori di grado 1-2, senza eventi avversi correlati di grado 3 o superiore osservati. Inoltre, attualmente sono in corso numerosi studi clinici su NMIBC per il trattamento della non responsività al BCG con virus oncolitici.

L'iniezione di adenovirus umano ricombinante di tipo 5 è un farmaco antitumorale adenovirale oncolitico. In breve, esercita principalmente effetti antitumorali attraverso i seguenti meccanismi: quando l'adenovirus infetta, il gene E1a del virus viene immediatamente espresso per regolare l'espressione di altri geni del virus e promuovere l'ingresso della cellula ospite nella fase S. La cellula ospite risponde attivando l'apoptosi indotta da p53, inibendo così la continua replicazione del virus. Allo stesso tempo, anche il gene E1b55k è presente nell'adenovirus, che può prevenire l'effetto p53 indotto da E1a attraverso almeno tre meccanismi. In primo luogo, E1b55k si lega all'amino-terminale di p53, inibendo così la transattivazione di p53; in secondo luogo, E1b55k collabora con Ad E4orf6 per idrolizzare e degradare la proteina p53; in terzo luogo, l'uso di E1b55k da solo può agire come una ligasi E3 SUMO1-p53, portando infine alla poliubiquitinazione di p53 e alla degradazione proteasomiale. Pertanto, E1b55k può contrastare l'apoptosi cellulare dipendente da p53 indotta da E1a e prevenire la morte cellulare prematura, replicando così efficacemente il virus nelle cellule normali. Senza E1b55k, l'adenovirus potrebbe non essere in grado di contrastare l'accumulo di p53 indotto da E1a, e quindi non può replicarsi in cellule con proteina p53 funzionale. A causa della delezione o mutazione del gene p53, la carenza di p53 è comune in molti tipi di tumori umani. L'adenovirus umano ricombinante di tipo 5 può replicarsi selettivamente in alcune cellule tumorali eliminando frammenti dei geni E1b55k ed E3 attraverso l'editing genetico, ottenendo così l'effetto di uccidere le cellule tumorali.