再発/難治性自己免疫疾患に対する自己CD19/BCMAデュアルターゲットCAR-T

選定基準:

1. 年齢18歳から70歳まで（含む）、性別不問。
2. 過去の単一標的CD19またはBCMA療法が無効であり、最終治療から少なくとも6か月以上のウォッシュアウト期間がある患者。
3. 異なる適応症に対する疾患特異的基準:

3.1 再発性/難治性中等度から重度の全身性エリテマトーデス（SLE）

参加者は以下の全てを満たさなければならない:

1. 2019年EULAR/ACR全身性エリテマトーデス分類基準に基づくSLEの診断。
2. スクリーニング時に抗核抗体（ANA）陽性（力価≧1:80）、および/または抗dsDNA抗体陽性、および/または抗Sm抗体陽性。
3. 中等度から重度の疾患活動性は以下で定義される: スクリーニング時SLEDAI-2000スコア≧8; 低補体血症および/または抗dsDNA抗体がスコアに寄与する場合、臨床的SLEDAI-2000スコア（低補体および/または抗dsDNAを除く）は≧6でなければならない。
4. スクリーニング前少なくとも6か月間のSLEに対する安定した標準治療の記録された経歴があり、スクリーニング前少なくとも2か月間の活動性疾患がある。 標準治療には、以下の一つ以上（単独または併用）の安定した使用を含む: グルココルチコイド（≧20 mg/日プレドニゾンまたは同等）、抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン≧400 mg/日; クロロキン≧500 mg/日）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、生物学的製剤（リツキシマブ、ベリムマブ、テリタシセプト）、およびミコフェノール酸モフェチル（≧2 g/日）、アザチオプリン（≧2 mg/kg/日）、メトトレキサート（≧20 mg/週）などのその他の免疫抑制剤または免疫調節剤。

3.2 再発性/難治性全身性強皮症（SSc）

参加者は以下の全てを満たさなければならない:

1. 2013年EULAR/ACR全身性強皮症分類基準に基づくSScの診断。
2. LeRoyら（1988）により定義されたびまん性皮膚強皮症で、肘および/または膝の近位部を含む広範な皮膚線維化を特徴とする。
3. スクリーニング時に間質性肺疾患（ILD）が存在し、予測努力肺活量（FVC）45-70%、または一酸化炭素拡散能（DLCO）40-70%。
4. 再発性/難治性疾患は、過去の標準治療に対する不十分な反応または寛解後の再発として定義される。 標準治療には、グルココルチコイド、シクロホスファミド、および少なくとも6か月間投与された少なくとも一つの免疫抑制剤または免疫調節剤（例: アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、リツキシマブ、ベリムマブ、テリタシセプト）を含む。

5. 活動性疾患の証拠、以下少なくとも一つで定義される: (a) スクリーニング時に進行性皮膚病変があり、過去6か月以内に修正Rodnan皮膚スコア（mRSS）の増加≧10%; (b) 活動性ILDの証拠、過去6か月以内の新規診断ILD、または（既存のILD患者において）過去6か月以内のFVC低下≧10%、またはFVC低下≧5%かつDLCO低下≧15%を伴う。

   3.3 再発性/難治性特発性炎症性ミオパチー（IIM）

   参加者は以下の全てを満たさなければならない:

(1) 2017年EULAR/ACR IIM分類基準に基づき確率≧55%のIIMの診断であり、皮膚筋炎（DM）、多発性筋炎（PM）、または免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）に分類される。

(2) 活動性または重度の疾患は以下で定義される: (a) 徒手筋力テスト-8（MMT-8）スコア≦141（総スコア150）; および (b) 以下の異常コアセット指標の少なくとも二つ: 患者全体疾患活動性VAS≧2（0-10スケール）; 医師全体疾患活動性VAS≧2（0-10スケール）; 医師全体筋外疾患活動性VAS≧2（0-10スケール）; 健康評価質問書障害指数（HAQ-DI）≧0.25（0-3スケール）; 少なくとも一つの筋酵素レベル＞1.5×正常上限（ULN）。

3.4 再発性/難治性シェーグレン症候群（SS）

参加者は以下の全てを満たさなければならない:

1. 2016年EULAR/ACRシェーグレン症候群分類基準に基づくSSの診断。
2. スクリーニング時に抗Ro/SSA抗体陽性。
3. スクリーニング時の唾液流量: 刺激全唾液流量≧0.05 mL/分、または非刺激全唾液流量≧0.01 mL/分。

4. 活動性疾患はESSDAIスコア≧5で定義される。 3.5 再発性/難治性自己免疫性溶血性貧血（AIHA）

   参加者は以下の全てを満たさなければならない:

(1) 中国成人自己免疫性溶血性貧血診断治療ガイドライン（2023年版）と一致する診断。

(2) 溶血の証拠、以下を含む: ヘモグロビンレベルに基づく貧血; ハプトグロビン低下（＜250 mg/L）、総ビリルビン上昇（≧17.1 μmol/L、間接優位）、乳酸脱水素酵素（LDH）上昇、および網状赤血球比率＞4%または絶対網状赤血球数＞120×10^9/L; および赤血球自己抗体の検出。

(3) 再発性/難治性疾患は、グルココルチコイドに少なくとも一つの免疫抑制剤（例: シクロホスファミド、アザチオプリン、ビンカアルカロイド、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル）および/またはリツキシマブを併用した少なくとも3か月間の治療に対する不十分な反応、不耐性、禁忌、または再発として定義される。

3.6 再発性/難治性多発性硬化症（MS）

参加者は以下の全てを満たさなければならない:

(1) 中国多発性硬化症診断治療ガイドライン（2023年版）に基づくMSの診断。

(2) 疾患活動性の証拠、以下の少なくとも二つを満たす: (a) 神経科医により確認された過去12か月以内の臨床的再発; (b) MRI活動性、≧1の新規または増大T2病変または≧1の新規ガドリニウム増強T1病変を含む; (c) ベースラインからのEDSSスコア増加により定義される障害進行（ベースラインEDSS≦1.0の場合≧1.0ポイント; ベースラインEDSS=0の場合≧1.5ポイント）、少なくとも6か月間持続し、単一の再発によるものではない。

(3) 疾患修飾療法（DMT）を少なくとも12か月間行っても再発性/難治性疾患であり、不十分な反応、不耐性、禁忌、または治療中止中または後の再発を含む。

4. 過去のグルココルチコイドおよび少なくとも二つの追加の免疫抑制剤または免疫調節剤による治療に対する記録された不耐性または不十分な反応があり、有効用量で少なくとも3か月間投与された。

5. 適切な臓器機能、以下で定義される:

(1) 血液学的: ANC≧0.5×10^9/L; 血小板≧20×10^9/L; ヘモグロビン≧60 g/L。 (2) 凝固: INR≦1.5×ULNおよびAPTT≦1.5×ULN。 (3) 肝臓: ASTおよびALT≦5×ULN; 総ビリルビン≦1.5×ULN。 (4) 腎臓: 血清クレアチニン≦1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≧30 mL/分（Cockcroft-Gault）。

(5) 心臓: NYHAクラスI-II; LVEF≧50%; 心嚢液貯留なし; 臨床的に有意な心電図異常なし。

(6) 肺: 室内空気酸素飽和度≧92%; 臨床的に有意な胸水なし。

6. 推定余命6か月以上。

7. 治療期間中およびCAR T細胞注入後24か月間、効果的な避妊法を使用することに同意; 妊娠可能な女性はスクリーニング時に陰性妊娠検査であること。

8. 文書によるインフォームドコンセントを提供する能力および意思。

除外基準:

1. 過去または現在、他の活動性悪性腫瘍の既往、悪性腫瘍関連多発性筋炎/皮膚筋炎を含む。 例外は、子宮頸部上皮内癌、非浸潤性基底細胞または扁平上皮皮膚癌、根治的治療を受けた限局性前立腺癌、または根治的手術後の乳管上皮内癌であり、参加者が治癒したとみなされるか少なくとも2年間無病状態である場合に限る。

2. 過去3か月以内の重度の肺疾患、例: 中等度から重度の肺動脈高血圧（心エコーによる平均肺動脈圧＞60 mmHg）、スクリーニング時にリザーバーマスクによる酸素補給が必要、または非侵襲的または侵襲的機械換気が必要。

3. スクリーニング時に、血清IgA、IgG、およびIgMが正常下限（LLN）未満。

4. 指定時間枠内での以下の薬剤または療法の使用:

1. スクリーニング前1か月以内のB細胞除去療法の使用で、研究者により治療失敗と評価されていないもの、CD19、CD20、CD22、CD52、CD38、またはBCMAを標的とする薬剤（モノクローナル抗体または二重特異性抗体）を含む。
2. スクリーニング前1か月以内の高用量静注ヒト免疫グロブリン（IVIG）。
3. リンパ除去前処置前24時間以内の治療用量全身性コルチコステロイド（プレドニゾン＞20 mg/日または同等）。
4. 2週間以内のコルチコステロイドパルス療法（プレドニゾン≧500 mg/日または同等と定義）。
5. スクリーニング前2週間以内のテリタシセプト、またはスクリーニング前3週間以内のベリムマブ。

5. 過去6か月以内の重度の中枢神経系（CNS）疾患または関連症状の既往（単純三叉神経痛を除く）、以下に限定されない: 神経精神ループス、脳血管疾患、脳炎、脳損傷、動脈瘤、小脳疾患、器質性脳症候群、パーキンソン病、および発作/痙攣、失語症、または認知症などの症状。

6. スクリーニング前3か月以内のループス危機、例: 活動性CNSループス、重度自己免疫性溶血性貧血、重度免疫性血小板減少性紫斑病、重度顆粒球減少症、重度心筋損傷、重度ループス肺炎または肺出血、重度ループス肝炎、重度血管炎、またはその他の重度ループス症状。

7. 重度腎疾患、スクリーニング前8週間以内の重度ループス腎炎を含む（尿蛋白＞4 g/24時間、または血清クレアチニン＞1.5×ULN、またはCockcroft-Gaultによるクレアチニンクリアランス＜30 mL/分と定義）、プロトコル禁止薬剤の使用が必要な活動性腎炎、またはプレドニゾン＞500 mg/日（または同等の全身性コルチコステロイド）を少なくとも14日間必要とする腎炎。

8. 本研究で使用されるリンパ除去前処置剤またはCAR T細胞製造/培養に関連する成分のいずれかに対する重度過敏症/アレルギー。

9. B型肝炎: HBsAg陽性で末梢血中HBV DNA検出可能; C型肝炎: 抗HCV陽性でHCV RNA検出可能; 梅毒: RPR/TRUST力価≧1:8; HIV: HIV抗体陽性。

10. 制御不能な真菌、細菌、またはウイルス感染、または研究者の判断で参加者が研究参加に不適切となるその他の感染症。

11. 主要臓器移植の既往（例: 心臓または肺移植）。

12. スクリーニング時の活動性結核または潜在性結核（ツベルクリン皮膚テスト陽性またはインターフェロンガンマ遊離試験陽性と定義）、臨床症状または画像所見の有無にかかわらず。

13. スクリーニング前6か月以内の以下の心血管疾患のいずれか、以下に限定されない:

1. うっ血性心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈形成術、ステント留置、または冠動脈/末梢動脈バイパス手術。
2. 治療を必要とする重度不整脈（例: 持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）; 先天性長QT症候群; 左脚前枝ブロック（二枝ブロック）。 無症候性右脚ブロックは許容される。
3. 制御不能な高血圧（収縮期血圧＞160 mmHgおよび/または拡張期血圧＞100 mmHg）、または高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往。

14. 全身療法を必要とする他の自己免疫疾患（対象適応症以外）の既往、以下に限定されない: 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、クリオグロブリン血症性血管炎、封入体筋炎、抗糸球体基底膜病、ベーチェット病、または高安動脈炎。

15. 非IIM筋疾患、例: 薬剤誘発性筋疾患、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）関連筋疾患の家族歴。

16. 妊娠中または授乳中。

17. リンパ除去前処置前6週間以内の生ワクチン接種。

18. インフォームドコンセント署名前3か月以内の他の介入的臨床試験への参加、有効な治験薬の投与、または本研究期間中に他の臨床試験に参加する意思、または研究期間中にプロトコルで規定されていない自己免疫疾患治療の投与。

19. 抑うつ状態での自殺念慮または自殺傾向などの精神障害。

20. 研究者の判断で参加者の登録を不適切とする、または研究への参加または完了に影響を与える可能性のあるその他の状態または要因。