CAR-T autologa a doppio target CD19/BCMA per malattie autoimmuni recidivanti/refrattarie

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi), di qualsiasi sesso.
2. Pazienti con fallimento di una precedente terapia a bersaglio singolo CD19 o BCMA, con un periodo di washout di almeno 6 mesi dall'ultimo trattamento.
3. Criteri specifici per la malattia per diverse indicazioni:

3.1 Lupus eritematoso sistemico (LES) moderato-grave recidivante/refrattario

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi di LES secondo i Criteri di Classificazione EULAR/ACR 2019 per il Lupus Eritematoso Sistemico.
2. Allo screening, anticorpi antinucleo (ANA) positivi (titolo ≥1:80), e/o anticorpi anti-dsDNA positivi, e/o anticorpi anti-Sm positivi.
3. Attività di malattia moderata-grave definita come: punteggio SLEDAI-2000 ≥8 allo screening; se l'ipocomplementemia e/o gli anticorpi anti-dsDNA contribuiscono al punteggio, il punteggio clinico SLEDAI-2000 (escludendo il complemento basso e/o gli anti-dsDNA) deve essere ≥6.
4. Una storia documentata di almeno 6 mesi di terapia standard di cura stabile per il LES prima dello screening, con malattia attiva per almeno 2 mesi prima dello screening. La terapia standard include l'uso stabile (da solo o in combinazione) di uno o più dei seguenti: glucocorticoidi (≥20 mg/giorno di prednisone o equivalente), farmaci antimalarici (idrossiclorochina ≥400 mg/giorno; clorochina ≥500 mg/giorno), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), agenti biologici (rituximab, belimumab, telitacicept) e altri agenti immunosoppressori o immunomodulatori tra cui micofenolato mofetile (≥2 g/giorno), azatioprina (≥2 mg/kg/giorno), metotrexato (≥20 mg/settimana), ecc.

3.2 Sclerosi sistemica (SSc) recidivante/refrattaria

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi di SSc secondo i Criteri di Classificazione EULAR/ACR 2013 per la Sclerosi Sistemica.
2. Sclerodermia cutanea diffusa come definita da LeRoy et al. (1988), caratterizzata da fibrosi cutanea estesa che coinvolge aree prossimali ai gomiti e/o alle ginocchia.
3. Presenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) allo screening, con capacità vitale forzata (FVC) 45-70% del previsto, o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) 40-70% del previsto.
4. Malattia recidivante/refrattaria definita come risposta inadeguata a una precedente terapia standard o recidiva dopo remissione. La terapia standard include glucocorticoidi, ciclofosfamide e almeno un agente immunosoppressore o immunomodulatore somministrato per ≥6 mesi (es. azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Evidenza di malattia attiva, definita da almeno uno dei seguenti: (a) coinvolgimento cutaneo progressivo allo screening con un aumento del punteggio cutaneo di Rodnan modificato (mRSS) ≥10% negli ultimi 6 mesi; (b) evidenza di ILD attiva, inclusa ILD di nuova diagnosi negli ultimi 6 mesi, o (in pazienti con ILD preesistente) un declino della FVC ≥10%, o un declino della FVC ≥5% accompagnato da un declino della DLCO ≥15% negli ultimi 6 mesi.

   3.3 Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM) recidivanti/refrattarie

   I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

(1) Diagnosi di IIM con probabilità ≥55% secondo i Criteri di Classificazione EULAR/ACR 2017 per le IIM, e classificata come dermatomiosite (DM), polimiosite (PM) o miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM).

(2) Malattia attiva o grave definita come: (a) punteggio Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) ≤141 (punteggio totale 150); e (b) almeno due delle seguenti misure del core set anomale: VAS dell'attività globale della malattia del paziente ≥2 (scala 0-10); VAS dell'attività globale della malattia del medico ≥2 (scala 0-10); VAS dell'attività globale della malattia extramuscolare del medico ≥2 (scala 0-10); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ≥0,25 (scala 0-3); almeno un livello di enzima muscolare >1,5 × limite superiore del normale (ULN).

3.4 Sindrome di Sjögren (SS) recidivante/refrattaria

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi di SS secondo i Criteri di Classificazione EULAR/ACR 2016 per la Sindrome di Sjögren.
2. Anticorpi anti-Ro/SSA positivi allo screening.
3. Flusso salivare allo screening: flusso salivare totale stimolato ≥0,05 mL/min, o flusso salivare totale non stimolato ≥0,01 mL/min.

4. Malattia attiva definita come punteggio ESSDAI ≥5. 3.5 Anemia emolitica autoimmune (AIHA) recidivante/refrattaria

   I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

(1) Diagnosi coerente con le Linee Guida Cinesi per la Diagnosi e il Trattamento dell'Anemia Emolitica Autoimmune dell'Adulto (Edizione 2023).

(2) Evidenza di emolisi, inclusa: anemia basata sul livello di emoglobina; aptoglobina ridotta (<250 mg/L), bilirubina totale elevata (≥17,1 µmol/L, prevalentemente indiretta), lattato deidrogenasi (LDH) elevata e percentuale di reticolociti >4% o conta assoluta di reticolociti >120 × 10^9/L; e rilevazione di autoanticorpi eritrocitari.

(3) Malattia recidivante/refrattaria definita come risposta inadeguata, intolleranza, controindicazione o recidiva dopo ≥3 mesi di trattamento con glucocorticoidi combinati con almeno un agente immunosoppressore (es. ciclofosfamide, azatioprina, alcaloidi della vinca, inibitori della calcineurina, micofenolato mofetile) e/o rituximab.

3.6 Sclerosi multipla (SM) recidivante/refrattaria

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

(1) Diagnosi di SM secondo le Linee Guida Cinesi per la Diagnosi e il Trattamento della Sclerosi Multipla (Edizione 2023).

(2) Evidenza di attività di malattia, soddisfacendo almeno due dei seguenti: (a) ricaduta clinica negli ultimi 12 mesi confermata da un neurologo; (b) attività alla risonanza magnetica, inclusa ≥1 nuova lesione T2 o ingrandimento di lesione T2 esistente o ≥1 nuova lesione T1 con enhancement da gadolinio; (c) progressione della disabilità definita da un aumento del punteggio EDSS dal basale (≥1,0 punto se EDSS basale ≥1,0; ≥1,5 punti se EDSS basale = 0), sostenuto per ≥6 mesi e non attribuibile a una singola ricaduta.

(3) Malattia recidivante/refrattaria nonostante ≥12 mesi di terapia modificante la malattia (DMT), inclusa risposta inadeguata, intolleranza, controindicazione o recidiva durante o dopo l'interruzione del trattamento.

4. Intolleranza documentata o risposta inadeguata a una precedente terapia con glucocorticoidi e almeno due ulteriori agenti immunosoppressori o immunomodulatori, somministrati a dosi efficaci per ≥3 mesi.

5. Funzione d'organo adeguata, definita come:

(1) Ematologica: ANC ≥0,5 × 10^9/L; piastrine ≥20 × 10^9/L; emoglobina ≥60 g/L. (2) Coagulazione: INR ≤1,5 × ULN e APTT ≤1,5 × ULN. (3) Epatica: AST e ALT ≤5 × ULN; bilirubina totale ≤1,5 × ULN. (4) Renale: creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Cardiaca: classe NYHA I-II; LVEF ≥50%; nessun versamento pericardico; e nessuna anomalia ECG clinicamente significativa.

(6) Polmonare: saturazione di ossigeno ≥92% in aria ambiente; nessun versamento pleurico clinicamente significativo.

6. Aspettativa di vita stimata superiore a 6 mesi. 7. Accordo a utilizzare una contraccezione efficace durante tutto il periodo di trattamento e per 24 mesi dopo l'infusione di cellule T CAR; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.

8. Capacità e volontà di fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Storia precedente, o concomitante, di altre neoplasie maligne attive, inclusa polimiosite/dermatomiosite associata a neoplasia. Eccezioni includono carcinoma cervicale in situ, carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare non invasivo, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo, o carcinoma duttale in situ dopo chirurgia curativa, a condizione che il partecipante sia considerato guarito o sia libero da malattia da almeno 2 anni.

2. Grave malattia polmonare negli ultimi 3 mesi, come ipertensione arteriosa polmonare moderata-grave (pressione arteriosa polmonare media >60 mmHg all'ecocardiografia), necessità di ossigeno supplementare tramite maschera con reservoir allo screening, o necessità di ventilazione meccanica non invasiva o invasiva.

3. Allo screening, IgA, IgG e IgM sieriche al di sotto del limite inferiore del normale (LLN). 4. Uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci o terapie entro le finestre temporali specificate:

1. Uso di terapia che depleta le cellule B entro 1 mese prima dello screening e valutata dallo sperimentatore come non fallita, inclusi agenti mirati a CD19, CD20, CD22, CD52, CD38 o BCMA (anticorpi monoclonali o anticorpi bispecifici).
2. Immunoglobuline umane ad alte dosi per via endovenosa (IVIG) entro 1 mese prima dello screening.
3. Corticosteroidi sistemici a dosi terapeutiche entro 24 ore prima del condizionamento linfodepletivo (prednisone >20 mg/giorno o equivalente).
4. Terapia con bolo di corticosteroidi entro 2 settimane (definita come prednisone ≥500 mg/giorno o equivalente).
5. Telitacicept entro 2 settimane prima dello screening, o belimumab entro 3 settimane prima dello screening.

5. Storia di grave malattia del sistema nervoso centrale (SNC) o sintomi correlati negli ultimi 6 mesi (esclusa la semplice nevralgia del trigemino), inclusi ma non limitati a lupus neuropsichiatrico, malattia cerebrovascolare, encefalite, trauma cranico, aneurisma, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, malattia di Parkinson, nonché sintomi come convulsioni, afasia o demenza.

6. Crisi lupica entro 3 mesi prima dello screening, come lupus del SNC attivo, grave anemia emolitica autoimmune, grave porpora trombocitopenica immune, grave granulocitopenia, grave danno miocardico, grave polmonite lupica o emorragia polmonare, grave epatite lupica, grave vasculite o altre gravi manifestazioni lupiche.

7. Grave malattia renale, inclusa nefrite lupica grave entro 8 settimane prima dello screening (definita come proteine urinarie >4 g/24 ore, o creatinina sierica >1,5 × ULN, o clearance della creatinina <30 mL/min con Cockcroft-Gault), nefrite attiva che richiede l'uso di farmaci vietati dal protocollo, o nefrite che richiede prednisone >500 mg/giorno (o corticosteroidi sistemici equivalenti) per ≥14 giorni.

8. Grave ipersensibilità/allergia a qualsiasi agente di condizionamento linfodepletivo utilizzato in questo studio o a qualsiasi componente correlato alla produzione/coltura delle cellule T CAR.

9. Epatite B: HBsAg positivo con DNA dell'HBV rilevabile nel sangue periferico; Epatite C: anti-HCV positivo con RNA dell'HCV rilevabile; Sifilide: titolo RPR/TRUST ≥1:8; HIV: anticorpi anti-HIV positivi.

10. Infezione fungina, batterica o virale non controllata, o qualsiasi altra infezione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il partecipante non idoneo alla partecipazione allo studio.

11. Storia di trapianto di organi maggiori (es. trapianto di cuore o polmone).

12. Tubercolosi attiva o tubercolosi latente allo screening (definita come test cutaneo alla tubercolina positivo o test di rilascio dell'interferone-gamma positivo), indipendentemente dall'assenza di sintomi clinici o evidenza di imaging.

13. Qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari entro 6 mesi prima dello screening, inclusi ma non limitati a:

1. Insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, angina instabile, angioplastica coronarica, impianto di stent, o chirurgia di bypass coronarico/arterioso periferico.
2. Aritmie gravi che richiedono trattamento (es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta); sindrome del QT lungo congenita; blocco della branca anteriore sinistra (blocco bifascicolare). È permesso il blocco di branca destra asintomatico.
3. Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica >160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica >100 mmHg), o una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

14. Storia di altre malattie autoimmuni (diverse dall'indicazione target) che richiedono terapia sistemica, inclusi ma non limitati a granulomatosi eosinofila con poliangioite, vasculite crioglobulinemica, miosite a corpi inclusi, malattia anti-membrana basale glomerulare, malattia di Behçet o arterite di Takayasu.

15. Miopatia non-IIM, come miopatia indotta da farmaci, o una storia familiare di miopatia associata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

16. Gravidanza o allattamento. 17. Ricezione di un vaccino vivo entro 6 settimane prima del condizionamento linfodepletivo.

18. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 3 mesi prima della firma del consenso informato, ricezione di un farmaco sperimentale attivo, o intenzione di partecipare a un altro studio clinico durante questo periodo di studio, o ricezione di trattamento per malattia autoimmune non specificato nel protocollo durante il periodo di studio.

19. Disturbi psichiatrici come depressione con ideazione suicidaria o tendenza al suicidio.

20. Qualsiasi altra condizione o fattore che, a giudizio dello sperimentatore, renda il partecipante non idoneo all'arruolamento o possa influenzare la partecipazione o il completamento dello studio.