Аутологичные CAR-T клетки с двойной нацеленностью на CD19/BCMA при рецидивирующих/рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 70 лет (включительно), любого пола.
2. Пациенты с неэффективностью предыдущей монотаргетной терапии CD19 или BCMA, с периодом отмывки не менее 6 месяцев с момента последнего лечения.
3. Заболевание-специфические критерии для различных показаний:

3.1 Рецидивирующий/Рефрактерный системная красная волчанка (СКВ) от умеренной до тяжелой степени

Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Диагноз СКВ согласно Классификационным критериям EULAR/ACR для системной красной волчанки 2019 года.
2. При скрининге положительный антинуклеарный антитела (АНА) (титр ≥1:80), и/или положительные антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA), и/или положительные антитела к Sm (анти-Sm).
3. Активность заболевания от умеренной до тяжелой степени, определяемая как: оценка по SLEDAI-2000 ≥8 при скрининге; если гипокомплементемия и/или антитела к dsDNA вносят вклад в оценку, клиническая оценка по SLEDAI-2000 (исключая низкий комплемент и/или анти-dsDNA) должна быть ≥6.
4. Документированный анамнез не менее 6 месяцев стабильной стандартной терапии СКВ до скрининга, с активным заболеванием не менее 2 месяцев до скрининга. Стандартная терапия включает стабильное применение (в монотерапии или в комбинации) одного или нескольких из следующих препаратов: глюкокортикоиды (≥20 мг/сутки преднизона или эквивалент), противомалярийные препараты (гидроксихлорохин ≥400 мг/сутки; хлорохин ≥500 мг/сутки), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), биологические препараты (ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт) и другие иммуносупрессивные или иммуномодулирующие средства, включая микофенолата мофетил (≥2 г/сутки), азатиоприн (≥2 мг/кг/сутки), метотрексат (≥20 мг/неделю) и т.д.

3.2 Рецидивирующий/Рефрактерный системный склероз (ССс)

Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Диагноз ССс согласно Классификационным критериям EULAR/ACR для системного склероза 2013 года.
2. Диффузная кожная форма ССс, как определено LeRoy et al. (1988), характеризующаяся обширным фиброзом кожи с вовлечением областей проксимальнее локтей и/или коленей.
3. Наличие интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) при скрининге, с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) 45-70% от прогнозируемой или диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) 40-70% от прогнозируемой.
4. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание, определяемое как неадекватный ответ на предыдущую стандартную терапию или рецидив после ремиссии. Стандартная терапия включает глюкокортикоиды, циклофосфамид и по крайней мере один иммуносупрессивный или иммуномодулирующий препарат, применяемый в течение ≥6 месяцев (например, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт).

5. Признаки активного заболевания, определяемые по крайней мере одним из следующих критериев: (a) прогрессирующее поражение кожи при скрининге с увеличением модифицированной оценки кожи по Роднану (mRSS) ≥10% в течение последних 6 месяцев; (b) признаки активного ИЗЛ, включая впервые диагностированное ИЗЛ в течение последних 6 месяцев, или (у пациентов с ранее существовавшим ИЗЛ) снижение ФЖЕЛ ≥10%, или снижение ФЖЕЛ ≥5% в сочетании со снижением DLCO ≥15% в течение последних 6 месяцев.

   3.3 Рецидивирующие/Рефрактерные идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ)

   Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

(1) Диагноз ИВМ с вероятностью ≥55% согласно Классификационным критериям EULAR/ACR для ИВМ 2017 года и классифицированный как дерматомиозит (ДМ), полимиозит (ПМ) или иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОМН).

(2) Активное или тяжелое заболевание, определяемое как: (a) Оценка по ручному мышечному тесту-8 (MMT-8) ≤141 (общая оценка 150); и (b) по крайней мере два из следующих аномальных показателей основного набора: оценка общей активности заболевания пациентом по ВАШ ≥2 (шкала 0-10); оценка общей активности заболевания врачом по ВАШ ≥2 (шкала 0-10); оценка внескелетно-мышечной активности заболевания врачом по ВАШ ≥2 (шкала 0-10); Индекс инвалидности по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI) ≥0,25 (шкала 0-3); уровень по крайней мере одного мышечного фермента >1,5 × верхней границы нормы (ВГН).

3.4 Рецидивирующий/Рефрактерный синдром Шегрена (СШ)

Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Диагноз СШ согласно Классификационным критериям EULAR/ACR для синдрома Шегрена 2016 года.
2. Положительные антитела к Ro/SSA при скрининге.
3. Скорость слюноотделения при скрининге: стимулированная общая слюна ≥0,05 мл/мин или нестимулированная общая слюна ≥0,01 мл/мин.

4. Активное заболевание, определяемое как оценка по ESSDAI ≥5. 3.5 Рецидивирующая/Рефрактерная аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)

   Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

(1) Диагноз, соответствующий Китайским рекомендациям по диагностике и лечению аутоиммунной гемолитической анемии у взрослых (издание 2023 года).

(2) Признаки гемолиза, включая: анемию на основе уровня гемоглобина; сниженный гаптоглобин (<250 мг/л), повышенный общий билирубин (≥17,1 мкмоль/л, преимущественно непрямой), повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и процент ретикулоцитов >4% или абсолютное количество ретикулоцитов >120 × 10^9/л; и обнаружение аутоантител к эритроцитам.

(3) Рецидивирующее/рефрактерное заболевание, определяемое как неадекватный ответ, непереносимость, противопоказание или рецидив после ≥3 месяцев лечения глюкокортикоидами в комбинации с по крайней мере одним иммуносупрессивным препаратом (например, циклофосфамид, азатиоприн, алкалоиды барвинка, ингибиторы кальциневрина, микофенолата мофетил) и/или ритуксимабом.

3.6 Рецидивирующий/Рефрактерный рассеянный склероз (РС)

Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

(1) Диагноз РС согласно Китайским рекомендациям по диагностике и лечению рассеянного склероза (издание 2023 года).

(2) Признаки активности заболевания, соответствующие по крайней мере двум из следующих критериев: (a) клиническое обострение в течение последних 12 месяцев, подтвержденное неврологом; (b) активность по МРТ, включая ≥1 новый или увеличивающийся очаг T2 или ≥1 новый очаг T1 с накоплением гадолиния; (c) прогрессирование инвалидизации, определяемое увеличением оценки по шкале EDSS от исходного уровня (≥1,0 балла, если исходный EDSS ≥1,0; ≥1,5 балла, если исходный EDSS = 0), сохраняющимся в течение ≥6 месяцев и не связанным с единичным обострением.

(3) Рецидивирующее/рефрактерное заболевание, несмотря на ≥12 месяцев терапии, изменяющей течение заболевания (ТИЗЗ), включая неадекватный ответ, непереносимость, противопоказание или рецидив во время или после прекращения лечения.

4. Документированная непереносимость или неадекватный ответ на предыдущую терапию глюкокортикоидами и по крайней мере двумя дополнительными иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами, применяемыми в эффективных дозах в течение ≥3 месяцев.

5. Адекватная функция органов, определяемая как:

(1) Гематологическая: АНК ≥0,5 × 10^9/л; тромбоциты ≥20 × 10^9/л; гемоглобин ≥60 г/л. (2) Коагуляция: МНО ≤1,5 × ВГН и АЧТВ ≤1,5 × ВГН. (3) Печеночная: АСТ и АЛТ ≤5 × ВГН; общий билирубин ≤1,5 × ВГН. (4) Почечная: сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥30 мл/мин (Кокрофта-Голта).

(5) Сердечная: класс NYHA I-II; ФВЛЖ ≥50%; отсутствие перикардиального выпота; и отсутствие клинически значимых отклонений на ЭКГ.

(6) Легочная: сатурация кислорода ≥92% на комнатном воздухе; отсутствие клинически значимого плеврального выпота.

6. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев. 7. Согласие на использование эффективной контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 24 месяцев после инфузии CAR T-клеток; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.

8. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Предшествующий анамнез или сопутствующие другие активные злокачественные новообразования, включая ассоциированный со злокачественными новообразованиями полимиозит/дерматомиозит. Исключения включают карциному in situ шейки матки, неинвазивный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный с целью излечения, или протоковую карциному in situ после радикальной операции, при условии, что участник считается излеченным или не имеет заболевания в течение по крайней мере 2 лет.

2. Тяжелое легочное заболевание в течение последних 3 месяцев, такое как легочная артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени (среднее давление в легочной артерии >60 мм рт.ст. по данным эхокардиографии), необходимость в дополнительном кислороде через резервуарную маску при скрининге или необходимость в неинвазивной или инвазивной искусственной вентиляции легких.

3. При скрининге уровень сывороточных IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы (НГН). 4. Использование любого из следующих препаратов или методов лечения в указанные временные окна:

1. Использование терапии, истощающей B-клетки, в течение 1 месяца до скрининга и оценка исследователем как не потерпевшая неудачу терапия, включая препараты, нацеленные на CD19, CD20, CD22, CD52, CD38 или BCMA (моноклональные антитела или биспецифические антитела).
2. Высокие дозы внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ) в течение 1 месяца до скрининга.
3. Системные кортикостероиды в терапевтических дозах в течение 24 часов до кондиционирующей лимфодеплеции (преднизон >20 мг/сутки или эквивалент).
4. Пульс-терапия кортикостероидами в течение 2 недель (определяется как преднизон ≥500 мг/сутки или эквивалент).
5. Телитацицепт в течение 2 недель до скрининга или белимумаб в течение 3 недель до скрининга.

5. Анамнез тяжелого заболевания центральной нервной системы (ЦНС) или связанных симптомов в течение последних 6 месяцев (исключая простую невралгию тройничного нерва), включая, но не ограничиваясь, нейропсихиатрической волчанкой, цереброваскулярным заболеванием, энцефалитом, травмой головного мозга, аневризмой, заболеванием мозжечка, органическим мозговым синдромом, болезнью Паркинсона, а также такими симптомами, как судороги/конвульсии, афазия или деменция.

6. Волчаночный криз в течение 3 месяцев до скрининга, такой как активная ЦНС-волчанка, тяжелая аутоиммунная гемолитическая анемия, тяжелая иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тяжелая гранулоцитопения, тяжелое повреждение миокарда, тяжелый волчаночный пневмонит или легочное кровотечение, тяжелый волчаночный гепатит, тяжелый васкулит или другие тяжелые проявления волчанки.

7. Тяжелое заболевание почек, включая тяжелый волчаночный нефрит в течение 8 недель до скрининга (определяется как белок мочи >4 г/24 часа, или сывороточный креатинин >1,5 × ВГН, или клиренс креатинина <30 мл/мин по Кокрофту-Голту), активный нефрит, требующий применения препаратов, запрещенных протоколом, или нефрит, требующий преднизона >500 мг/сутки (или эквивалентных системных кортикостероидов) в течение ≥14 дней.

8. Тяжелая гиперчувствительность/аллергия к любому кондиционирующему лимфодеплетирующему агенту, используемому в данном исследовании, или к любому компоненту, связанному с производством/культивированием CAR T-клеток.

9. Гепатит B: положительный HBsAg с обнаруживаемой ДНК HBV в периферической крови; Гепатит C: положительные антитела к HCV с обнаруживаемой РНК HCV; Сифилис: титр RPR/TRUST ≥1:8; ВИЧ: положительные антитела к ВИЧ.

10. Неконтролируемая грибковая, бактериальная или вирусная инфекция, или любая другая инфекция, которая, по мнению исследователя, делает участника непригодным для участия в исследовании.

11. Анамнез трансплантации основных органов (например, сердца или легких).

12. Активный туберкулез или латентный туберкулез при скрининге (определяется как положительная туберкулиновая кожная проба или положительный тест высвобождения интерферона-гамма), независимо от отсутствия клинических симптомов или визуализационных признаков.

13. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь:

1. Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарная ангиопластика, стентирование или аортокоронарное/периферическое шунтирование.
2. Тяжелые аритмии, требующие лечения (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия); врожденный синдром удлиненного интервала QT; блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса (бифасцикулярная блокада). Разрешается бессимптомная блокада правой ножки пучка Гиса.
3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.) или анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.

14. Анамнез других аутоиммунных заболеваний (кроме целевого показания), требующих системной терапии, включая, но не ограничиваясь, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, криоглобулинемический васкулит, миозит с тельцами включения, болезнь антител к базальной мембране клубочков, болезнь Бехчета или артериит Такаясу.

15. Не-ИВМ миопатия, такая как лекарственно-индуцированная миопатия, или семейный анамнез миопатии, ассоциированной с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

16. Беременность или грудное вскармливание. 17. Получение живой вакцины в течение 6 недель до кондиционирующей лимфодеплеции.

18. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 3 месяцев до подписания информированного согласия, получение активного исследуемого препарата или намерение участвовать в другом клиническом испытании в течение периода данного исследования, или получение лечения аутоиммунного заболевания, не указанного в протоколе, в течение периода исследования.

19. Психические расстройства, такие как депрессия с суицидальными мыслями или суицидальной тенденцией.

20. Любое другое состояние или фактор, который, по мнению исследователя, делает участника непригодным для включения или может повлиять на участие в исследовании или его завершение.