Autologe CD19/BCMA dubbel-doelwit CAR-T voor recidiverende/refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 70 jaar (inclusief), van elk geslacht.
2. Patiënten met falen van eerdere enkelvoudige doelwit CD19- of BCMA-therapie, met een uitwasperiode van minimaal 6 maanden sinds de laatste behandeling.
3. Ziekte-specifieke criteria voor verschillende indicaties:

3.1 Recidiverende/Refractaire Matige-Tot-Ernstige Systemische Lupus Erythematosus (SLE)

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Diagnose van SLE volgens de 2019 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor Systemische Lupus Erythematosus.
2. Bij screening, positieve antinucleaire antistoffen (ANA) (titer ≥1:80), en/of positieve anti-dsDNA-antistoffen, en/of positieve anti-Sm-antistoffen.
3. Matige-tot-ernstige ziekteactiviteit gedefinieerd als: SLEDAI-2000-score ≥8 bij screening; als hypocomplementemie en/of anti-dsDNA-antistoffen bijdragen aan de score, moet de klinische SLEDAI-2000-score (exclusief laag complement en/of anti-dsDNA) ≥6 zijn.
4. Een gedocumenteerde voorgeschiedenis van minimaal 6 maanden stabiele standaardzorgtherapie voor SLE vóór screening, met actieve ziekte gedurende minimaal 2 maanden vóór screening. Standaardtherapie omvat stabiel gebruik (alleen of in combinatie) van een of meer van de volgende: glucocorticosteroïden (≥20 mg/dag prednison of equivalent), antimalariamiddelen (hydroxychloroquine ≥400 mg/dag; chloroquine ≥500 mg/dag), niet-steroïde ontstekingsremmende middelen (NSAID's), biologische middelen (rituximab, belimumab, telitacicept), en andere immunosuppressieve of immunomodulerende middelen inclusief mycofenolaat mofetil (≥2 g/dag), azathioprine (≥2 mg/kg/dag), methotrexaat (≥20 mg/week), etc.

3.2 Recidiverende/Refractaire Systemische Sclerose (SSc)

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Diagnose van SSc volgens de 2013 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor Systemische Sclerose.
2. Diffuse cutane SSc zoals gedefinieerd door LeRoy et al. (1988), gekenmerkt door uitgebreide huidfibrose met betrokkenheid van gebieden proximaal aan de ellebogen en/of knieën.
3. Aanwezigheid van interstitiële longziekte (ILD) bij screening, met geforceerde vitale capaciteit (FVC) 45-70% voorspeld, of diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) 40-70% voorspeld.
4. Recidiverende/refractaire ziekte gedefinieerd als onvoldoende respons op eerdere standaardtherapie of recidief na remissie. Standaardtherapie omvat glucocorticosteroïden, cyclofosfamide, en minimaal één immunosuppressief of immunomodulerend middel toegediend gedurende ≥6 maanden (bijv. azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Bewijs van actieve ziekte, gedefinieerd door minimaal één van de volgende: (a) progressieve huidbetrokkenheid bij screening met een toename in gemodificeerde Rodnan-huidscore (mRSS) ≥10% binnen de afgelopen 6 maanden; (b) bewijs van actieve ILD, inclusief nieuw gediagnosticeerde ILD binnen de afgelopen 6 maanden, of (bij patiënten met reeds bestaande ILD) een daling in FVC ≥10%, of een daling in FVC ≥5% vergezeld door een daling in DLCO ≥15% binnen de afgelopen 6 maanden.

   3.3 Recidiverende/Refractaire Idiopathische Ontstekingsmyopathieën (IIM)

   Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

(1) Diagnose van IIM met een waarschijnlijkheid ≥55% volgens de 2017 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor IIM, en geclassificeerd als dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), of immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM).

(2) Actieve of ernstige ziekte gedefinieerd als: (a) Handmatige Spier Test-8 (MMT-8) score ≤141 (totale score 150); en (b) minimaal twee van de volgende abnormale kernsetmaten: patiënt globale ziekteactiviteit VAS ≥2 (schaal 0-10); arts globale ziekteactiviteit VAS ≥2 (schaal 0-10); arts globale extramusculaire ziekteactiviteit VAS ≥2 (schaal 0-10); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ≥0.25 (schaal 0-3); minimaal één spierenzymniveau >1.5 × bovengrens van normaal (BGN).

3.4 Recidiverende/Refractaire Syndroom van Sjögren (SS)

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Diagnose van SS volgens de 2016 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor het Syndroom van Sjögren.
2. Positieve anti-Ro/SSA-antistoffen bij screening.
3. Speekselstroomsnelheid bij screening: gestimuleerde totale speekselstroom ≥0.05 mL/min, of ongestimuleerde totale speekselstroom ≥0.01 mL/min.

4. Actieve ziekte gedefinieerd als ESSDAI-score ≥5. 3.5 Recidiverende/Refractaire Auto-immuunhemolytische Anemie (AIHA)

   Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

(1) Diagnose in overeenstemming met de Chinese Richtlijnen voor de Diagnose en Behandeling van Volwassen Auto-immuunhemolytische Anemie (2023 Editie).

(2) Bewijs van hemolyse, inclusief: anemie gebaseerd op hemoglobineniveau; verlaagd haptoglobine (<250 mg/L), verhoogd totaal bilirubine (≥17.1 µmol/L, voornamelijk indirect), verhoogd lactaat dehydrogenase (LDH), en reticulocytenpercentage >4% of absolute reticulocytenaantal >120 × 10^9/L; en detectie van rode bloedcel auto-antistoffen.

(3) Recidiverende/refractaire ziekte gedefinieerd als onvoldoende respons, intolerantie, contra-indicatie, of recidief na ≥3 maanden behandeling met glucocorticosteroïden gecombineerd met minimaal één immunosuppressief middel (bijv. cyclofosfamide, azathioprine, vinca-alkaloïden, calcineurineremmers, mycofenolaat mofetil) en/of rituximab.

3.6 Recidiverende/Refractaire Multiple Sclerose (MS)

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

(1) Diagnose van MS volgens de Chinese Richtlijnen voor de Diagnose en Behandeling van Multiple Sclerose (2023 Editie).

(2) Bewijs van ziekteactiviteit, voldoen aan minimaal twee van de volgende: (a) klinisch recidief binnen de afgelopen 12 maanden bevestigd door een neuroloog; (b) MRI-activiteit, inclusief ≥1 nieuwe of vergrotende T2-laesie of ≥1 nieuwe gadoliniumversterkende T1-laesie; (c) invaliditeitsprogressie gedefinieerd door een toename in EDSS-score vanaf baseline (≥1.0 punt als baseline EDSS ≥1.0; ≥1.5 punten als baseline EDSS = 0), volgehouden gedurende ≥6 maanden en niet toe te schrijven aan een enkel recidief.

(3) Recidiverende/refractaire ziekte ondanks ≥12 maanden ziekte-modificerende therapie (DMT), inclusief onvoldoende respons, intolerantie, contra-indicatie, of recidief tijdens of na stopzetting van behandeling.

4. Gedocumenteerde intolerantie of onvoldoende respons op eerdere therapie met glucocorticosteroïden en minimaal twee aanvullende immunosuppressieve of immunomodulerende middelen, toegediend in effectieve doseringen gedurende ≥3 maanden.

5. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

(1) Hematologisch: ANC ≥0.5 × 10^9/L; trombocyten ≥20 × 10^9/L; hemoglobine ≥60 g/L. (2) Stolling: INR ≤1.5 × BGN en APTT ≤1.5 × BGN. (3) Hepatisch: AST en ALT ≤5 × BGN; totaal bilirubine ≤1.5 × BGN. (4) Renaal: serumcreatinine ≤1.5 × BGN of creatinineklaring ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Cardiaal: NYHA-klasse I-II; LVEF ≥50%; geen pericardiale effusie; en geen klinisch significante ECG-afwijkingen.

(6) Pulmonaal: zuurstofsaturatie ≥92% op kamertemperatuur; geen klinisch significante pleurale effusie.

6. Geschatte levensverwachting groter dan 6 maanden. 7. Overeenkomst om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 24 maanden na CAR T-celinfusie; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening.

8. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere voorgeschiedenis van, of gelijktijdige, andere actieve maligniteiten, inclusief maligniteit-geassocieerde polymyositis/dermatomyositis. Uitzonderingen zijn carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-invasief basaalcel- of plaveiseleelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoma in situ na curatieve chirurgie, mits de deelnemer als genezen wordt beschouwd of minimaal 2 jaar ziektevrij is geweest.

2. Ernstige longziekte binnen de afgelopen 3 maanden, zoals matige-tot-ernstige pulmonale arteriële hypertensie (gemiddelde pulmonale arteriële druk >60 mmHg door echocardiografie), behoefte aan aanvullende zuurstof via reservoirmasker bij screening, of behoefte aan niet-invasieve of invasieve mechanische ventilatie.

3. Bij screening, serum IgA, IgG, en IgM onder de ondergrens van normaal (OGN). 4. Gebruik van een van de volgende medicaties of therapieën binnen de gespecificeerde tijdvensters:

1. Gebruik van B-celdepletietherapie binnen 1 maand vóór screening en beoordeeld door de onderzoeker als niet gefaalde therapie, inclusief middelen gericht op CD19, CD20, CD22, CD52, CD38, of BCMA (monoklonale antistoffen of bispecifieke antistoffen).
2. Hoge-dosis intraveneus humaan immunoglobuline (IVIG) binnen 1 maand vóór screening.
3. Therapeutische-dosis systemische corticosteroïden binnen 24 uur vóór lymfodepletieconditionering (prednison >20 mg/dag of equivalent).
4. Corticosteroïd puls therapie binnen 2 weken (gedefinieerd als prednison ≥500 mg/dag of equivalent).
5. Telitacicept binnen 2 weken vóór screening, of belimumab binnen 3 weken vóór screening.

5. Voorgeschiedenis van ernstige centraal zenuwstelsel (CZS) ziekte of gerelateerde symptomen binnen de afgelopen 6 maanden (eenvoudige trigeminusneuralgie uitgesloten), inclusief maar niet beperkt tot neuropsychiatrische lupus, cerebrovasculaire ziekte, encefalitis, hersenletsel, aneurysma, cerebellair ziekte, organisch hersen syndroom, ziekte van Parkinson, evenals symptomen zoals aanvallen/convulsies, afasie, of dementie.

6. Lupuscrisis binnen 3 maanden vóór screening, zoals actieve CZS lupus, ernstige auto-immuunhemolytische anemie, ernstige immuuntrombocytopenische purpura, ernstige granulocytopenie, ernstige myocardiale schade, ernstige lupus pneumonitis of pulmonale bloeding, ernstige lupus hepatitis, ernstige vasculitis, of andere ernstige lupusmanifestaties.

7. Ernstige nierziekte, inclusief ernstige lupus nefritis binnen 8 weken vóór screening (gedefinieerd als urineproteïne >4 g/24 uur, of serumcreatinine >1.5 × BGN, of creatinineklaring <30 mL/min door Cockcroft-Gault), actieve nefritis vereist gebruik van protocol-verboden medicaties, of nefritis vereist prednison >500 mg/dag (of equivalent systemische corticosteroïden) voor ≥14 dagen.

8. Ernstige overgevoeligheid/allergie voor elk lymfodepletieconditioneringsmiddel gebruikt in deze studie of voor elk onderdeel gerelateerd aan CAR T-celproductie/kweek.

9. Hepatitis B: positieve HBsAg met detecteerbaar HBV DNA in perifeer bloed; Hepatitis C: positieve anti-HCV met detecteerbaar HCV RNA; Syfilis: RPR/TRUST titer ≥1:8; HIV: positieve HIV-antistoffen.

10. Ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, of virale infectie, of enige andere infectie die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor deelname aan de studie.

11. Voorgeschiedenis van grote orgaantransplantatie (bijv. hart- of longtransplantatie).

12. Actieve tuberculose of latente tuberculose bij screening (gedefinieerd als een positieve tuberculine huidtest of positieve interferon-gamma release assay), ongeacht de afwezigheid van klinische symptomen of beeldvormingsbewijs.

13. Een van de volgende cardiovasculaire ziekten binnen 6 maanden vóór screening, inclusief maar niet beperkt tot:

1. Congestief hartfalen, myocardinfarct, instabiele angina, coronaire angioplastiek, stentplaatsing, of coronaire/perifere arteriële bypasschirurgie.
2. Ernstige aritmieën vereist behandeling (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes); aangeboren lang QT-syndroom; linker anterior fasciculair blok (bifasciculair blok). Asymptomatisch rechter bundeltakblok is toegestaan.
3. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

14. Voorgeschiedenis van andere auto-immuunziekten (anders dan de doelindicatie) vereist systemische therapie, inclusief maar niet beperkt tot eosinofiele granulomatose met polyangiitis, cryoglobulinemische vasculitis, inclusion body myositis, anti-glomerulaire basaalmembraanziekte, ziekte van Behçet, of Takayasu arteritis.

15. Niet-IIM myopathie, zoals geneesmiddel-geïnduceerde myopathie, of een familiegeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-geassocieerde myopathie.

16. Zwangerschap of borstvoeding. 17. Ontvangst van een levend vaccin binnen 6 weken vóór lymfodepletieconditionering.

18. Deelname aan een andere interventionele klinische studie binnen 3 maanden vóór ondertekening geïnformeerde toestemming, ontvangst van een actief onderzoeksgeneesmiddel, of intentie om deel te nemen aan een andere klinische studie tijdens deze studieperiode, of ontvangst van auto-immuunziektebehandeling niet gespecificeerd in het protocol tijdens de studieperiode.

19. Psychiatrische stoornissen zoals depressie met suïcidale gedachten of suïcidale neiging.

20. Enige andere aandoening of factor die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor inclusie of kan beïnvloeden deelname aan of voltooiing van de studie.