Autologní CD19/BCMA duálně cílená CAR-T terapie pro relabující/refrakterní autoimunitní onemocnění

Kritéria zařazení:

1. Věk 18 až 70 let (včetně), obě pohlaví.
2. Pacienti s neúspěchem předchozí monoterapie cílené na CD19 nebo BCMA, s vyčkávací dobou alespoň 6 měsíců od poslední léčby.
3. Nemocně specifická kritéria pro různé indikace:

3.1 Relabující/refrakterní středně těžký až těžký systémový lupus erythematodes (SLE)

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Diagnóza SLE podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR pro systémový lupus erythematodes z roku 2019.
2. Při screeningu pozitivní antinukleární protilátky (ANA) (titru ≥1:80), a/nebo pozitivní protilátky anti-dsDNA, a/nebo pozitivní protilátky anti-Sm.
3. Středně těžká až těžká aktivita onemocnění definovaná jako: skóre SLEDAI-2000 ≥8 při screeningu; pokud se na skóre podílí hypokomplementemie a/nebo protilátky anti-dsDNA, musí být klinické skóre SLEDAI-2000 (bez nízkého komplementu a/nebo anti-dsDNA) ≥6.
4. Dokumentovaná anamnéza alespoň 6 měsíců stabilní standardní léčby SLE před screeningem, s aktivním onemocněním po dobu alespoň 2 měsíců před screeningem. Standardní léčba zahrnuje stabilní užívání (samostatně nebo v kombinaci) jednoho nebo více z následujících: glukokortikoidy (≥20 mg/den prednisonu nebo ekvivalent), antimalarika (hydroxychlorochin ≥400 mg/den; chlorochin ≥500 mg/den), nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), biologické léky (rituximab, belimumab, telitacicept) a další imunosupresivní nebo imunomodulační látky včetně mykofenolát mofetilu (≥2 g/den), azathioprinu (≥2 mg/kg/den), metotrexátu (≥20 mg/týden) atd.

3.2 Relabující/refrakterní systémová sklerodermie (SSc)

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Diagnóza SSc podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR pro systémovou sklerodermii z roku 2013.
2. Difúzní kožní SSc podle definice LeRoy et al. (1988), charakterizovaná rozsáhlou kožní fibrózou zahrnující oblasti proximálně od loktů a/nebo kolen.
3. Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění (ILD) při screeningu, s nucenou vitální kapacitou (FVC) 45–70 % predikované hodnoty, nebo difuzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO) 40–70 % predikované hodnoty.
4. Relabující/refrakterní onemocnění definované jako nedostatečná odpověď na předchozí standardní léčbu nebo relaps po remisi. Standardní léčba zahrnuje glukokortikoidy, cyklofosfamid a alespoň jednu imunosupresivní nebo imunomodulační látku podávanou po dobu ≥6 měsíců (např. azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Známky aktivního onemocnění, definované alespoň jedním z následujících: (a) progresivní postižení kůže při screeningu s nárůstem modifikovaného Rodnanova kožního skóre (mRSS) ≥10 % za posledních 6 měsíců; (b) známky aktivního ILD, včetně nově diagnostikovaného ILD za posledních 6 měsíců, nebo (u pacientů s již existujícím ILD) pokles FVC ≥10 %, nebo pokles FVC ≥5 % doprovázený poklesem DLCO ≥15 % za posledních 6 měsíců.

   3.3 Relabující/refrakterní idiopatické zánětlivé myopatie (IIM)

   Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

(1) Diagnóza IIM s pravděpodobností ≥55 % podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR pro IIM z roku 2017, a klasifikace jako dermatomyozitida (DM), polymyozitida (PM) nebo imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM).

(2) Aktivní nebo těžké onemocnění definované jako: (a) skóre manuálního svalového testu-8 (MMT-8) ≤141 (celkové skóre 150); a (b) alespoň dvě z následujících abnormálních základních měření: VAS celkové aktivity onemocnění pacientem ≥2 (stupnice 0–10); VAS celkové aktivity onemocnění lékařem ≥2 (stupnice 0–10); VAS celkové mimosvalové aktivity onemocnění lékařem ≥2 (stupnice 0–10); index postižení dotazníku zdravotního stavu (HAQ-DI) ≥0,25 (stupnice 0–3); hladina alespoň jednoho svalového enzymu >1,5 × horní hranice normálu (ULN).

3.4 Relabující/refrakterní Sjögrenův syndrom (SS)

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Diagnóza SS podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR pro Sjögrenův syndrom z roku 2016.
2. Pozitivní protilátky anti-Ro/SSA při screeningu.
3. Průtok slin při screeningu: stimulovaný celkový slinný průtok ≥0,05 ml/min, nebo nestimulovaný celkový slinný průtok ≥0,01 ml/min.

4. Aktivní onemocnění definované jako skóre ESSDAI ≥5. 3.5 Relabující/refrakterní autoimunitní hemolytická anémie (AIHA)

   Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

(1) Diagnóza v souladu s Čínskými směrnicemi pro diagnostiku a léčbu autoimunitní hemolytické anémie u dospělých (vydání 2023).

(2) Známky hemolýzy, včetně: anémie na základě hladiny hemoglobinu; snížený haptoglobin (<250 mg/l), zvýšený celkový bilirubin (≥17,1 µmol/l, převážně nepřímý), zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH) a procento retikulocytů >4 % nebo absolutní počet retikulocytů >120 × 10^9/l; a detekce autoprotilátek proti červeným krvinkám.

(3) Relabující/refrakterní onemocnění definované jako nedostatečná odpověď, intolerance, kontraindikace nebo relaps po ≥3 měsících léčby glukokortikoidy v kombinaci s alespoň jednou imunosupresivní látkou (např. cyklofosfamid, azathioprin, alkaloidy brčálu, inhibitory kalcineurinu, mykofenolát mofetil) a/nebo rituximabem.

3.6 Relabující/refrakterní roztroušená skleróza (RS)

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

(1) Diagnóza RS podle Čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy (vydání 2023).

(2) Známky aktivity onemocnění, splňující alespoň dvě z následujících: (a) klinický relaps v posledních 12 měsících potvrzený neurologem; (b) aktivita na MRI, včetně ≥1 nové nebo zvětšující se T2 léze nebo ≥1 nové gadoliniem zvyšující se T1 léze; (c) progrese postižení definovaná zvýšením skóre EDSS od výchozí hodnoty (≥1,0 bodu, pokud výchozí EDSS ≥1,0; ≥1,5 bodu, pokud výchozí EDSS = 0), přetrvávající po dobu ≥6 měsíců a nepřisouditelná jedinému relapsu.

(3) Relabující/refrakterní onemocnění navzdory ≥12 měsícům léčby modifikující průběh onemocnění (DMT), včetně nedostatečné odpovědi, intolerance, kontraindikace nebo relapsu během nebo po ukončení léčby.

4. Dokumentovaná intolerance nebo nedostatečná odpověď na předchozí léčbu glukokortikoidy a alespoň dvěma dalšími imunosupresivními nebo imunomodulačními látkami, podávanými v účinných dávkách po dobu ≥3 měsíců.

5. Dostatečná funkce orgánů, definovaná jako:

(1) Hematologická: ANC ≥0,5 × 10^9/l; trombocyty ≥20 × 10^9/l; hemoglobin ≥60 g/l. (2) Koagulační: INR ≤1,5 × ULN a APTT ≤1,5 × ULN. (3) Jaterní: AST a ALT ≤5 × ULN; celkový bilirubin ≤1,5 × ULN. (4) Renální: sérový kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault).

(5) Srdeční: třída NYHA I–II; LVEF ≥50 %; žádný perikardiální výpotek; a žádné klinicky významné abnormality na EKG.

(6) Plicní: saturace kyslíkem ≥92 % na pokojovém vzduchu; žádný klinicky významný pleurální výpotek.

6. Odhadovaná délka života delší než 6 měsíců. 7. Souhlas s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 24 měsíců po infuzi CAR T-buněk; ženy v reprodukčním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.

8. Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí anamnéza nebo současné jiné aktivní malignity, včetně malignitou asociované polymyozitidy/dermatomyozitidy. Výjimky zahrnují karcinom in situ děložního hrdla, neinvazivní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený s léčebným záměrem, nebo duktální karcinom in situ po radikální operaci, za předpokladu, že je účastník považován za vyléčeného nebo byl bez onemocnění alespoň 2 roky.

2. Těžké plicní onemocnění v posledních 3 měsících, jako je středně těžká až těžká plicní arteriální hypertenze (střední tlak v plicnici >60 mmHg podle echokardiografie), potřeba doplňkového kyslíku pomocí rezervoárové masky při screeningu, nebo potřeba neinvazivní nebo invazivní mechanické ventilace.

3. Při screeningu sérový IgA, IgG a IgM pod dolní hranicí normálu (LLN). 4. Použití kterékoli z následujících léků nebo terapií ve stanovených časových oknech:

1. Použití terapie deplecí B-buněk do 1 měsíce před screeningem a hodnocené vyšetřovatelem jako neúspěšná léčba, včetně látek cílených na CD19, CD20, CD22, CD52, CD38 nebo BCMA (monoklonální protilátky nebo bispecifické protilátky).
2. Vysokodávkované intravenózní lidské imunoglobuliny (IVIG) do 1 měsíce před screeningem.
3. Systémové kortikosteroidy v terapeutické dávce do 24 hodin před lymfodepleční kondicionací (prednison >20 mg/den nebo ekvivalent).
4. Pulsní léčba kortikosteroidy do 2 týdnů (definováno jako prednison ≥500 mg/den nebo ekvivalent).
5. Telitacicept do 2 týdnů před screeningem, nebo belimumab do 3 týdnů před screeningem.

5. Anamnéza těžkého onemocnění centrální nervové soustavy (CNS) nebo souvisejících příznaků v posledních 6 měsících (jednoduchá neuralgie trigeminu vyloučena), včetně, ale ne omezeno na, neuropsychiatrický lupus, cerebrovaskulární onemocnění, encefalitida, poranění mozku, aneuryzma, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom, Parkinsonova choroba, stejně jako příznaky jako záchvaty/křeče, afázie nebo demence.

6. Lupusová krize do 3 měsíců před screeningem, jako je aktivní CNS lupus, těžká autoimunitní hemolytická anémie, těžká imunitní trombocytopenická purpura, těžká granulocytopenie, těžké poškození myokardu, těžká lupusová pneumonitida nebo plicní krvácení, těžká lupusová hepatitida, těžká vaskulitida nebo jiné těžké projevy lupusu.

7. Těžké renální onemocnění, včetně těžké lupusové nefritidy do 8 týdnů před screeningem (definováno jako močový protein >4 g/24 hodin, nebo sérový kreatinin >1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu <30 ml/min podle Cockcroft-Gault), aktivní nefritida vyžadující použití léků zakázaných protokolem, nebo nefritida vyžadující prednison >500 mg/den (nebo ekvivalentní systémové kortikosteroidy) po dobu ≥14 dnů.

8. Těžká hypersenzitivita/alergie na jakýkoli lymfodepleční kondicionační prostředek použitý v této studii nebo na jakoukoli složku související s výrobou/kulturou CAR T-buněk.

9. Hepatitida B: pozitivní HBsAg s detekovatelnou HBV DNA v periferní krvi; Hepatitida C: pozitivní anti-HCV s detekovatelnou HCV RNA; Syfilis: titr RPR/TRUST ≥1:8; HIV: pozitivní protilátky proti HIV.

10. Nekontrolovaná plísňová, bakteriální nebo virová infekce, nebo jakákoli jiná infekce, která podle úsudku vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro účast ve studii.

11. Anamnéza transplantace hlavního orgánu (např. transplantace srdce nebo plic).

12. Aktivní tuberkulóza nebo latentní tuberkulóza při screeningu (definováno jako pozitivní tuberkulinový kožní test nebo pozitivní test uvolnění interferonu gama), bez ohledu na absenci klinických příznaků nebo zobrazovacích důkazů.

13. Jakékoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění do 6 měsíců před screeningem, včetně, ale ne omezeno na:

1. Kongestivní srdeční selhání, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, koronární angioplastika, implantace stentu, nebo koronární/periferní bypassová operace.
2. Těžké arytmie vyžadující léčbu (např. přetrvávající komorová tachykardie, fibrilace komor, torsade de pointes); vrozený syndrom dlouhého QT intervalu; blokáda předního raménka levého (bifascikulární blok). Asymptomatický blok pravého Tawarova raménka je povolen.
3. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

14. Anamnéza jiných autoimunitních onemocnění (jiných než cílová indikace) vyžadujících systémovou léčbu, včetně, ale ne omezeno na, eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou, kryoglobulinemickou vaskulitidu, myozitidu s inkluzními tělísky, anti-GBM onemocnění, Behçetovu chorobu nebo Takayasuovu arteritidu.

15. Ne-IIM myopatie, jako je léky indukovaná myopatie, nebo rodinná anamnéza myopatie asociované s virem lidské imunodeficience (HIV).

16. Těhotenství nebo kojení. 17. Podání živé vakcíny do 6 týdnů před lymfodepleční kondicionací.

18. Účast v jiné intervenční klinické studii do 3 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu, podání aktivního zkoumaného léčiva, nebo záměr účastnit se jiného klinického hodnocení během tohoto studijního období, nebo podání léčby autoimunitního onemocnění nespecifikované v protokolu během studijního období.

19. Psychiatrické poruchy, jako je deprese s sebevražednými myšlenkami nebo sebevražednými sklony.

20. Jakýkoli jiný stav nebo faktor, který podle úsudku vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro zařazení nebo může ovlivnit účast na studii nebo její dokončení.