Autologe CD19/BCMA-Dual-Target-CAR-T für rezidivierende/refraktäre Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 70 Jahre (einschließlich), jeglichen Geschlechts.
2. Patienten mit Versagen einer vorherigen Einzelziel-CD19- oder BCMA-Therapie, mit einer Auswaschphase von mindestens 6 Monaten seit der letzten Behandlung.
3. Krankheitsspezifische Kriterien für verschiedene Indikationen:

3.1 Rezidiviertes/Refraktäres Mittelschweres bis Schweres Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Diagnose von SLE gemäß den 2019 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für Systemischen Lupus Erythematodes.
2. Zum Screeningzeitpunkt positiver antinukleärer Antikörper (ANA) (Titer ≥1:80) und/oder positiver Anti-dsDNA-Antikörper und/oder positiver Anti-Sm-Antikörper.
3. Mittelschwere bis schwere Krankheitsaktivität definiert als: SLEDAI-2000-Score ≥8 beim Screening; wenn Hypokomplementämie und/oder Anti-dsDNA-Antikörper zum Score beitragen, muss der klinische SLEDAI-2000-Score (ohne niedriges Komplement und/oder Anti-dsDNA) ≥6 sein.
4. Eine dokumentierte Vorgeschichte von mindestens 6 Monaten stabiler Standardtherapie für SLE vor dem Screening, mit aktiver Erkrankung für mindestens 2 Monate vor dem Screening. Standardtherapie umfasst die stabile Anwendung (allein oder in Kombination) eines oder mehrerer der folgenden: Glukokortikoide (≥20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), Antimalariamittel (Hydroxychloroquin ≥400 mg/Tag; Chloroquin ≥500 mg/Tag), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), biologische Wirkstoffe (Rituximab, Belimumab, Telitacicept) und andere immunsuppressive oder immunmodulatorische Mittel einschließlich Mycophenolat-Mofetil (≥2 g/Tag), Azathioprin (≥2 mg/kg/Tag), Methotrexat (≥20 mg/Woche) usw.

3.2 Rezidiviertes/Refraktäres Systemische Sklerose (SSc)

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Diagnose von SSc gemäß den 2013 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für Systemische Sklerose.
2. Diffuse kutane SSc wie von LeRoy et al. (1988) definiert, gekennzeichnet durch ausgedehnte Hautfibrose, die Bereiche proximal zu den Ellbogen und/oder Knien betrifft.
3. Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) beim Screening, mit forcierter Vitalkapazität (FVC) 45-70 % vorhergesagt, oder Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) 40-70 % vorhergesagt.
4. Rezidivierte/refraktäre Erkrankung definiert als unzureichendes Ansprechen auf vorherige Standardtherapie oder Rückfall nach Remission. Standardtherapie umfasst Glukokortikoide, Cyclophosphamid und mindestens ein immunsuppressives oder immunmodulatorisches Mittel, verabreicht für ≥6 Monate (z.B. Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin, Rituximab, Belimumab, Telitacicept).

5. Nachweis einer aktiven Erkrankung, definiert durch mindestens eines der folgenden: (a) progressive Hautbeteiligung beim Screening mit einer Zunahme des modifizierten Rodnan-Haut-Scores (mRSS) ≥10 % innerhalb der letzten 6 Monate; (b) Nachweis einer aktiven ILD, einschließlich neu diagnostizierter ILD innerhalb der letzten 6 Monate, oder (bei Patienten mit vorbestehender ILD) ein Rückgang der FVC ≥10 %, oder ein Rückgang der FVC ≥5 % begleitet von einem Rückgang der DLCO ≥15 % innerhalb der letzten 6 Monate.

   3.3 Rezidiviertes/Refraktäres Idiopathische Entzündliche Myopathien (IIM)

   Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

(1) Diagnose von IIM mit einer Wahrscheinlichkeit ≥55 % gemäß den 2017 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für IIM, und klassifiziert als Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM) oder immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM).

(2) Aktive oder schwere Erkrankung definiert als: (a) Manual Muscle Testing-8 (MMT-8)-Score ≤141 (Gesamtscore 150); und (b) mindestens zwei der folgenden abnormalen Kernset-Maße: Patienten-globale Krankheitsaktivität VAS ≥2 (0-10 Skala); Arzt-globale Krankheitsaktivität VAS ≥2 (0-10 Skala); Arzt-globale extramuskuläre Krankheitsaktivität VAS ≥2 (0-10 Skala); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ≥0,25 (0-3 Skala); mindestens ein Muskelenzymspiegel >1,5 × oberer Grenzwert (ULN).

3.4 Rezidiviertes/Refraktäres Sjögren-Syndrom (SS)

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Diagnose von SS gemäß den 2016 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für das Sjögren-Syndrom.
2. Positiver Anti-Ro/SSA-Antikörper beim Screening.
3. Speichelflussrate beim Screening: stimulierter Gesamtspeichelfluss ≥0,05 mL/min, oder unstimulierter Gesamtspeichelfluss ≥0,01 mL/min.

4. Aktive Erkrankung definiert als ESSDAI-Score ≥5. 3.5 Rezidiviertes/Refraktäres Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)

   Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

(1) Diagnose im Einklang mit den chinesischen Leitlinien für Diagnose und Behandlung der Autoimmunhämolytischen Anämie bei Erwachsenen (Ausgabe 2023).

(2) Nachweis einer Hämolyse, einschließlich: Anämie basierend auf Hämoglobinspiegel; reduziertes Haptoglobin (<250 mg/L), erhöhtes Gesamtbilirubin (≥17,1 µmol/L, überwiegend indirekt), erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) und Retikulozytenanteil >4 % oder absolute Retikulozytenzahl >120 × 10^9/L; und Nachweis von roten Blutkörperchen-Autoantikörpern.

(3) Rezidivierte/refraktäre Erkrankung definiert als unzureichendes Ansprechen, Unverträglichkeit, Kontraindikation oder Rückfall nach ≥3 Monaten Behandlung mit Glukokortikoiden kombiniert mit mindestens einem immunsuppressiven Mittel (z.B. Cyclophosphamid, Azathioprin, Vinca-Alkaloide, Calcineurin-Inhibitoren, Mycophenolat-Mofetil) und/oder Rituximab.

3.6 Rezidiviertes/Refraktäres Multiple Sklerose (MS)

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

(1) Diagnose von MS gemäß den chinesischen Leitlinien für Diagnose und Behandlung der Multiplen Sklerose (Ausgabe 2023).

(2) Nachweis einer Krankheitsaktivität, erfüllend mindestens zwei der folgenden: (a) klinischer Rückfall innerhalb der letzten 12 Monate, bestätigt durch einen Neurologen; (b) MRI-Aktivität, einschließlich ≥1 neuer oder vergrößerter T2-Läsion oder ≥1 neuer gadolinium-anreichernder T1-Läsion; (c) Behinderungsprogression definiert durch eine Zunahme des EDSS-Scores vom Ausgangswert (≥1,0 Punkt wenn Ausgangs-EDSS ≥1,0; ≥1,5 Punkte wenn Ausgangs-EDSS = 0), anhaltend für ≥6 Monate und nicht einem einzelnen Rückfall zuzuschreiben.

(3) Rezidivierte/refraktäre Erkrankung trotz ≥12 Monaten krankheitsmodifizierender Therapie (DMT), einschließlich unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit, Kontraindikation oder Rückfall während oder nach Behandlungsabbruch.

4. Dokumentierte Unverträglichkeit oder unzureichendes Ansprechen auf vorherige Therapie mit Glukokortikoiden und mindestens zwei weiteren immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Mitteln, verabreicht in effektiven Dosen für ≥3 Monate.

5. Angemessene Organfunktion, definiert als:

(1) Hämatologisch: ANC ≥0,5 × 10^9/L; Thrombozyten ≥20 × 10^9/L; Hämoglobin ≥60 g/L. (2) Gerinnung: INR ≤1,5 × ULN und APTT ≤1,5 × ULN. (3) Hepatisch: AST und ALT ≤5 × ULN; Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN. (4) Renal: Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Kardiak: NYHA-Klasse I-II; LVEF ≥50 %; kein Perikarderguss; und keine klinisch signifikanten EKG-Anomalien.

(6) Pulmonal: Sauerstoffsättigung ≥92 % bei Raumluft; kein klinisch signifikanter Pleuraerguss.

6. Geschätzte Lebenserwartung größer als 6 Monate. 7. Zustimmung zur Verwendung wirksamer Verhütung während der gesamten Behandlungsdauer und für 24 Monate nach CAR-T-Zell-Infusion; Frauen mit gebärfähigem Potenzial müssen einen negativen Schwangerschaftstest beim Screening haben.

8. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Vorgeschichte von oder gleichzeitige andere aktive Malignome, einschließlich malignitätsassoziierten Polymyositis/Dermatomyositis. Ausnahmen umfassen Zervixkarzinom in situ, nicht-invasive Basalzell- oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierten Prostatakrebs mit kurativer Absicht behandelt, oder duktales Karzinom in situ nach kurativer Operation, vorausgesetzt der Teilnehmer gilt als geheilt oder war mindestens 2 Jahre krankheitsfrei.

2.Schwere Lungenerkrankung innerhalb der letzten 3 Monate, wie mittelschwere bis schwere pulmonale arterielle Hypertonie (mittlerer Pulmonalarteriendruck >60 mmHg durch Echokardiographie), Bedarf an Sauerstoffergänzung über Reservoirmaske beim Screening, oder Bedarf an nicht-invasiver oder invasiver mechanischer Beatmung.

3.Beim Screening, Serum-IgA, IgG und IgM unterhalb der unteren Normgrenze (LLN). 4.Anwendung eines der folgenden Medikamente oder Therapien innerhalb der angegebenen Zeitfenster:

1. Anwendung von B-Zell-depletierender Therapie innerhalb 1 Monat vor dem Screening und vom Prüfer als nicht therapieversagend eingestuft, einschließlich Wirkstoffe gegen CD19, CD20, CD22, CD52, CD38 oder BCMA (monoklonale Antikörper oder bispezifische Antikörper).
2. Hochdosierte intravenöse humane Immunglobuline (IVIG) innerhalb 1 Monat vor dem Screening.
3. Therapeutische systemische Kortikosteroide innerhalb 24 Stunden vor lymphodepletiver Konditionierung (Prednison >20 mg/Tag oder Äquivalent).
4. Kortikosteroid-Pulstherapie innerhalb 2 Wochen (definiert als Prednison ≥500 mg/Tag oder Äquivalent).
5. Telitacicept innerhalb 2 Wochen vor dem Screening, oder Belimumab innerhalb 3 Wochen vor dem Screening.

5. Vorgeschichte von schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder verwandten Symptomen innerhalb der letzten 6 Monate (einfache Trigeminusneuralgie ausgeschlossen), einschließlich aber nicht beschränkt auf neuropsychiatrischen Lupus, zerebrovaskuläre Erkrankung, Enzephalitis, Hirnverletzung, Aneurysma, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, Parkinson-Krankheit, sowie Symptome wie Anfälle/Krämpfe, Aphasie oder Demenz.

6. Lupuskrise innerhalb 3 Monate vor dem Screening, wie aktiver ZNS-Lupus, schwere autoimmunhämolytische Anämie, schwere immunthrombozytopenische Purpura, schwere Granulozytopenie, schwere Myokardschädigung, schwere Lupuspneumonitis oder Lungenblutung, schwere Lupushepatitis, schwere Vaskulitis oder andere schwere Lupusmanifestationen.

7. Schwere Nierenerkrankung, einschließlich schwerer Lupusnephritis innerhalb 8 Wochen vor dem Screening (definiert als Urinprotein >4 g/24 Stunden, oder Serumkreatinin >1,5 × ULN, oder Kreatinin-Clearance <30 mL/min nach Cockcroft-Gault), aktive Nephritis erfordert Anwendung von protokollverbotenen Medikamenten, oder Nephritis erfordert Prednison >500 mg/Tag (oder Äquivalent systemische Kortikosteroide) für ≥14 Tage.

8.Schwere Überempfindlichkeit/Allergie gegen jegliches in dieser Studie verwendete lymphodepletive Konditionierungsmittel oder gegen jegliche Komponente im Zusammenhang mit CAR-T-Zell-Herstellung/Kultur.

9.Hepatitis B: positives HBsAg mit nachweisbarer HBV-DNA im peripheren Blut; Hepatitis C: positives Anti-HCV mit nachweisbarer HCV-RNA; Syphilis: RPR/TRUST-Titer ≥1:8; HIV: positiver HIV-Antikörper.

10.Unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion, oder jegliche andere Infektion, die nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für eine Studienteilnahme ungeeignet macht.

11. Vorgeschichte von größeren Organtransplantationen (z.B. Herz- oder Lungentransplantation).

12. Aktive Tuberkulose oder latente Tuberkulose beim Screening (definiert als positiver Tuberkulin-Hauttest oder positiver Interferon-Gamma-Release-Assay), unabhängig vom Fehlen klinischer Symptome oder bildgebender Evidenz.

13. Eine der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb 6 Monate vor dem Screening, einschließlich aber nicht beschränkt auf:

1. Kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, instabile Angina, Koronarangioplastie, Stent-Implantation oder Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Chirurgie.
2. Schwere Arrhythmien erfordern Behandlung (z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Fibrillation, Torsades de pointes); angeborenes Long-QT-Syndrom; linksanteriore Hemiblock (bifaszikulärer Block). Asymptomatischer Rechtsschenkelblock ist erlaubt.
3. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg), oder eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.

14. Vorgeschichte von anderen Autoimmunerkrankungen (außer der Zielindikation) erfordern systemische Therapie, einschließlich aber nicht beschränkt auf eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, Kryoglobulinämische Vaskulitis, Einschlusskörpermyositis, Anti-Glomeruläre-Basalmembran-Krankheit, Behçet-Krankheit oder Takayasu-Arteriitis.

15. Nicht-IIM-Myopathie, wie medikamenteninduzierte Myopathie, oder eine familiäre Vorgeschichte von humanem Immundefizienzvirus (HIV)-assoziierten Myopathie.

16. Schwangerschaft oder Stillzeit. 17. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb 6 Wochen vor lymphodepletiver Konditionierung.

18. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb 3 Monate vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, Erhalt eines aktiven Prüfpräparats oder Absicht zur Teilnahme an einem anderen klinischen Versuch während dieser Studiendauer, oder Erhalt von Autoimmunerkrankungsbehandlung nicht spezifiziert im Protokoll während der Studiendauer.

19. Psychische Störungen wie Depression mit Suizidgedanken oder Suizidtendenz.

20. Jegliche andere Bedingung oder Faktor, die nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für eine Einschreibung ungeeignet macht oder die Teilnahme an oder Abschluss der Studie beeinflussen kann.