CAR-T Autólogo com Duplo Alvo CD19/BCMA para Doenças Autoimunes Recorrentes/Refratárias

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 70 anos (inclusive), de qualquer sexo.
2. Pacientes com falha de terapia prévia direcionada a um único alvo (CD19 ou BCMA), com um período de washout de pelo menos 6 meses desde o último tratamento.
3. Critérios específicos da doença para diferentes indicações:

3.1 Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) Moderado a Grave Recidivante/Refratário

Os participantes devem cumprir todos os seguintes:

1. Diagnóstico de LES de acordo com os Critérios de Classificação EULAR/ACR 2019 para Lúpus Eritematoso Sistémico.
2. No rastreio, anticorpo antinuclear (ANA) positivo (título ≥1:80), e/ou anticorpo anti-dsDNA positivo, e/ou anticorpo anti-Sm positivo.
3. Atividade da doença moderada a grave definida como: pontuação SLEDAI-2000 ≥8 no rastreio; se a hipocomplementemia e/ou o anticorpo anti-dsDNA contribuírem para a pontuação, a pontuação clínica SLEDAI-2000 (excluindo complemento baixo e/ou anti-dsDNA) deve ser ≥6.
4. História documentada de pelo menos 6 meses de terapia padrão estável para LES antes do rastreio, com doença ativa durante pelo menos 2 meses antes do rastreio. Terapia padrão inclui uso estável (isoladamente ou em combinação) de um ou mais dos seguintes: glucocorticoides (≥20 mg/dia de prednisona ou equivalente), fármacos antimaláricos (hidroxicloroquina ≥400 mg/dia; cloroquina ≥500 mg/dia), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), agentes biológicos (rituximab, belimumab, telitacicept), e outros agentes imunossupressores ou imunomoduladores incluindo micofenolato de mofetil (≥2 g/dia), azatioprina (≥2 mg/kg/dia), metotrexato (≥20 mg/semana), etc.

3.2 Esclerose Sistémica (ES) Recidivante/Refratária

Os participantes devem cumprir todos os seguintes:

1. Diagnóstico de ES de acordo com os Critérios de Classificação EULAR/ACR 2013 para Esclerose Sistémica.
2. ES cutânea difusa conforme definido por LeRoy et al. (1988), caracterizada por fibrose cutânea extensa envolvendo áreas proximais aos cotovelos e/ou joelhos.
3. Presença de doença pulmonar intersticial (DPI) no rastreio, com capacidade vital forçada (CVF) 45-70% do previsto, ou capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLCO) 40-70% do previsto.
4. Doença recidivante/refratária definida como resposta inadequada à terapia padrão prévia ou recidiva após remissão. Terapia padrão inclui glucocorticoides, ciclofosfamida, e pelo menos um agente imunossupressor ou imunomodulador administrado durante ≥6 meses (ex., azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Evidência de doença ativa, definida por pelo menos um dos seguintes: (a) envolvimento cutâneo progressivo no rastreio com aumento na pontuação cutânea de Rodnan modificada (mRSS) ≥10% nos últimos 6 meses; (b) evidência de DPI ativa, incluindo DPI recém-diagnosticada nos últimos 6 meses, ou (em doentes com DPI pré-existente) um declínio na CVF ≥10%, ou um declínio na CVF ≥5% acompanhado por um declínio na DLCO ≥15% nos últimos 6 meses.

   3.3 Miopatias Inflamatórias Idiopáticas (MII) Recidivantes/Refratárias

   Os participantes devem cumprir todos os seguintes:

(1) Diagnóstico de MII com probabilidade ≥55% de acordo com os Critérios de Classificação EULAR/ACR 2017 para MII, e classificado como dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), ou miopatia necrosante imunomediada (MNIM).

(2) Doença ativa ou grave definida como: (a) Pontuação no Teste Manual de Músculos-8 (TMM-8) ≤141 (pontuação total 150); e (b) pelo menos duas das seguintes medidas anormais do conjunto principal: atividade global da doença pelo doente EVA ≥2 (escala 0-10); atividade global da doença pelo médico EVA ≥2 (escala 0-10); atividade global da doença extramuscular pelo médico EVA ≥2 (escala 0-10); Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) ≥0,25 (escala 0-3); pelo menos um nível de enzima muscular >1,5 × limite superior do normal (LSN).

3.4 Síndrome de Sjögren (SS) Recidivante/Refratária

Os participantes devem cumprir todos os seguintes:

1. Diagnóstico de SS de acordo com os Critérios de Classificação EULAR/ACR 2016 para Síndrome de Sjögren.
2. Anticorpo anti-Ro/SSA positivo no rastreio.
3. Taxa de fluxo salivar no rastreio: fluxo salivar total estimulado ≥0,05 mL/min, ou fluxo salivar total não estimulado ≥0,01 mL/min.

4. Doença ativa definida como pontuação ESSDAI ≥5. 3.5 Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) Recidivante/Refratária

   Os participantes devem cumprir todos os seguintes:

(1) Diagnóstico consistente com as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Anemia Hemolítica Autoimune do Adulto (Edição 2023).

(2) Evidência de hemólise, incluindo: anemia baseada no nível de hemoglobina; haptoglobina reduzida (<250 mg/L), bilirrubina total elevada (≥17,1 µmol/L, predominantemente indireta), lactato desidrogenase (LDH) elevada, e percentagem de reticulócitos >4% ou contagem absoluta de reticulócitos >120 × 10^9/L; e deteção de autoanticorpos contra glóbulos vermelhos.

(3) Doença recidivante/refratária definida como resposta inadequada, intolerância, contraindicação, ou recidiva após ≥3 meses de tratamento com glucocorticoides combinados com pelo menos um agente imunossupressor (ex., ciclofosfamida, azatioprina, alcaloides da vinca, inibidores da calcineurina, micofenolato de mofetil) e/ou rituximab.

3.6 Esclerose Múltipla (EM) Recidivante/Refratária

Os participantes devem cumprir todos os seguintes:

(1) Diagnóstico de EM de acordo com as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Esclerose Múltipla (Edição 2023).

(2) Evidência de atividade da doença, cumprindo pelo menos dois dos seguintes: (a) recidiva clínica nos últimos 12 meses confirmada por um neurologista; (b) atividade na RM, incluindo ≥1 lesão T2 nova ou aumentada ou ≥1 lesão T1 nova com realce pelo gadolínio; (c) progressão da incapacidade definida por um aumento na pontuação EDSS em relação à linha de base (≥1,0 ponto se EDSS na linha de base ≥1,0; ≥1,5 pontos se EDSS na linha de base = 0), mantida por ≥6 meses e não atribuível a uma única recidiva.

(3) Doença recidivante/refratária apesar de ≥12 meses de terapia modificadora da doença (TMD), incluindo resposta inadequada, intolerância, contraindicação, ou recidiva durante ou após a descontinuação do tratamento.

4. Intolerância documentada ou resposta inadequada à terapia prévia com glucocorticoides e pelo menos dois agentes imunossupressores ou imunomoduladores adicionais, administrados em doses eficazes durante ≥3 meses.

5. Função orgânica adequada, definida como:

(1) Hematológica: ANC ≥0,5 × 10^9/L; plaquetas ≥20 × 10^9/L; hemoglobina ≥60 g/L. (2) Coagulação: INR ≤1,5 × LSN e TTPA ≤1,5 × LSN. (3) Hepática: AST e ALT ≤5 × LSN; bilirrubina total ≤1,5 × LSN. (4) Renal: creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Cardíaca: classe NYHA I-II; FEVS ≥50%; sem derrame pericárdico; e sem anormalidades ECG clinicamente significativas.

(6) Pulmonar: saturação de oxigénio ≥92% em ar ambiente; sem derrame pleural clinicamente significativo.

6. Expectativa de vida estimada superior a 6 meses. 7. Concordância em usar contraceção eficaz durante todo o período de tratamento e durante 24 meses após a infusão de células T CAR; mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo no rastreio.

8. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

1. História prévia, ou concomitante, de outras neoplasias malignas ativas, incluindo polimiosite/dermatomiosite associada a neoplasia maligna. Exceções incluem carcinoma cervical in situ, cancro da pele basocelular ou espinocelular não invasivo, cancro da próstata localizado tratado com intenção curativa, ou carcinoma ductal in situ após cirurgia curativa, desde que o participante seja considerado curado ou tenha estado livre de doença durante pelo menos 2 anos.

2. Doença pulmonar grave nos últimos 3 meses, como hipertensão arterial pulmonar moderada a grave (pressão arterial pulmonar média >60 mmHg por ecocardiografia), necessidade de oxigénio suplementar via máscara com reservatório no rastreio, ou necessidade de ventilação mecânica não invasiva ou invasiva.

3. No rastreio, IgA, IgG e IgM séricas abaixo do limite inferior do normal (LIN). 4. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos ou terapias dentro das janelas de tempo especificadas:

1. Uso de terapia deplecionadora de células B dentro de 1 mês antes do rastreio e avaliada pelo investigador como não tendo falhado na terapia, incluindo agentes direcionados a CD19, CD20, CD22, CD52, CD38 ou BCMA (anticorpos monoclonais ou anticorpos biespecíficos).
2. Imunoglobulina humana intravenosa de alta dose (IVIG) dentro de 1 mês antes do rastreio.
3. Corticosteroides sistémicos em dose terapêutica dentro de 24 horas antes do condicionamento linfodepletor (prednisona >20 mg/dia ou equivalente).
4. Terapia pulsátil com corticosteroides dentro de 2 semanas (definida como prednisona ≥500 mg/dia ou equivalente).
5. Telitacicept dentro de 2 semanas antes do rastreio, ou belimumab dentro de 3 semanas antes do rastreio.

5. História de doença grave do sistema nervoso central (SNC) ou sintomas relacionados nos últimos 6 meses (neuralgia do trigémeo simples excluída), incluindo mas não limitado a lúpus neuropsiquiátrico, doença cerebrovascular, encefalite, lesão cerebral, aneurisma, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral, doença de Parkinson, bem como sintomas como convulsões/convulsões, afasia ou demência.

6. Crise lúpica dentro de 3 meses antes do rastreio, como lúpus do SNC ativo, anemia hemolítica autoimune grave, púrpura trombocitopénica imune grave, granulocitopenia grave, lesão miocárdica grave, pneumonite lúpica grave ou hemorragia pulmonar, hepatite lúpica grave, vasculite grave, ou outras manifestações lúpicas graves.

7. Doença renal grave, incluindo nefrite lúpica grave dentro de 8 semanas antes do rastreio (definida como proteína urinária >4 g/24 horas, ou creatinina sérica >1,5 × LSN, ou depuração de creatinina <30 mL/min por Cockcroft-Gault), nefrite ativa que requer o uso de medicamentos proibidos pelo protocolo, ou nefrite que requer prednisona >500 mg/dia (ou corticosteroides sistémicos equivalentes) durante ≥14 dias.

8. Hipersensibilidade/alergia grave a qualquer agente de condicionamento linfodepletor usado neste estudo ou a qualquer componente relacionado com a fabricação/cultura de células T CAR.

9. Hepatite B: HBsAg positivo com DNA do HBV detetável no sangue periférico; Hepatite C: anti-HCV positivo com RNA do HCV detetável; Sífilis: título RPR/TRUST ≥1:8; VIH: anticorpo anti-VIH positivo.

10. Infeção fúngica, bacteriana ou viral não controlada, ou qualquer outra infeção que, no julgamento do investigador, torne o participante inadequado para a participação no estudo.

11. História de transplante de órgão principal (ex., transplante de coração ou pulmão).

12. Tuberculose ativa ou tuberculose latente no rastreio (definida como teste cutâneo de tuberculina positivo ou teste de libertação de interferão gama positivo), independentemente da ausência de sintomas clínicos ou evidência imagiológica.

13. Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares dentro de 6 meses antes do rastreio, incluindo mas não limitado a:

1. Insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, angina instável, angioplastia coronária, implantação de stent, ou cirurgia de bypass coronário/arterial periférico.
2. Arritmias graves que requerem tratamento (ex., taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular, torsades de pointes); síndrome do QT longo congénito; bloqueio do fascículo anterior esquerdo (bloqueio bifascicular). Bloqueio de ramo direito assintomático é permitido.
3. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

14. História de outras doenças autoimunes (diferentes da indicação alvo) que requerem terapia sistémica, incluindo mas não limitado a granulomatose eosinofílica com poliangeíte, vasculite crioglobulinémica, miosite por corpúsculos de inclusão, doença anti-membrana basal glomerular, doença de Behçet, ou arterite de Takayasu.

15. Miopatia não-MII, como miopatia induzida por fármacos, ou história familiar de miopatia associada ao vírus da imunodeficiência humana (VIH).

16. Gravidez ou amamentação. 17. Receção de uma vacina viva dentro de 6 semanas antes do condicionamento linfodepletor.

18. Participação em outro estudo clínico intervencional dentro de 3 meses antes da assinatura do consentimento informado, receção de um fármaco investigacional ativo, ou intenção de participar em outro ensaio clínico durante este período de estudo, ou receção de tratamento para doença autoimune não especificado no protocolo durante o período de estudo.

19. Perturbações psiquiátricas como depressão com ideação suicida ou tendência suicida.

20. Qualquer outra condição ou fator que, no julgamento do investigador, torne o participante inadequado para inclusão ou possa afetar a participação no ou a conclusão do estudo.