Autologinen CD19/BCMA kaksoiskohde-CAR-T -hoito uusiutuneisiin tai lääkkeille vastustuskykyisiin autoimmuunisairauksiin

Ottamiskriteerit:

1. Ikä 18–70 vuotta (mukaan lukien), mikä tahansa sukupuoli.
2. Potilaat, joilla on aiemman yksittäisen kohteen CD19- tai BCMA-terapian epäonnistuminen, ja vähintään 6 kuukauden peseytymisaika viimeisestä hoidosta.
3. Sairauskohtaiset kriteerit eri indikaatioille:

3.1 Uusiutunut/Refraktoora keskivaikeasta vaikeaan systemaattinen lupus erythematosus (SLE)

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat:

1. SLE-diagnoosi 2019 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaisesti systemaattiselle lupus erythematosukselle.
2. Seulonnassa positiivinen antinukleaarinen vasta-aine (ANA) (titeri ≥1:80) ja/tai positiivinen anti-dsDNA-vasta-aine ja/tai positiivinen anti-Sm-vasta-aine.
3. Keskivaikeasta vaikeaan tautiaktiviivisuus määriteltynä: SLEDAI-2000-pisteet ≥8 seulonnassa; jos hypokomplementemia ja/tai anti-dsDNA-vasta-aine vaikuttavat pisteisiin, kliinisen SLEDAI-2000-pisteiden (pois lukien matala komplementti ja/tai anti-dsDNA) on oltava ≥6.
4. Dokumentoitu historia vähintään 6 kuukauden vakaasta standardihoidosta SLE:lle ennen seulontaa, aktiivisella taudilla vähintään 2 kuukautta ennen seulontaa. Standardihoidot sisältävät vakaankäytön (yksin tai yhdistelmänä) yhdestä tai useammasta seuraavista: glukokortikoidit (≥20 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa), antimalarialääkkeet (hydroksiklorokiini ≥400 mg/päivä; klorokiini ≥500 mg/päivä), ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), biologiset lääkkeet (rituksimabi, belimumabi, telitakisepti) ja muut immunosuppressiiviset tai immunomodulaariset lääkkeet kuten mykofenolaattimofetiili (≥2 g/päivä), atsatiopriini (≥2 mg/kg/päivä), metotreksaatti (≥20 mg/viikko) jne.

3.2 Uusiutunut/Refraktoora systemaattinen skleroosi (SSc)

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat:

1. SSc-diagnoosi 2013 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaisesti systemaattiselle skleroosille.
2. Diffuusi kutanen SSc LeRoyn ym. (1988) määritelmän mukaisesti, jolle on ominaista laaja ihofibroosi, joka käsittää kyynärpäitä ja/tai polvia lähellä olevat alueet.
3. Interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) läsnäolo seulonnassa, pakotetulla elinvoimakapasiteetilla (FVC) 45–70 % ennustetusta tai hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetilla (DLCO) 40–70 % ennustetusta.
4. Uusiutunut/refraktoora tauti määriteltynä riittämättömäksi vastaukseksi aiempaan standardihoidoon tai uusiutumiseksi remission jälkeen. Standardihoidot sisältävät glukokortikoidit, syklofosfamidin ja vähintään yhden immunosuppressiivisen tai immunomodulaarisen lääkkeen, joka annetaan ≥6 kuukautta (esim. atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini, rituksimabi, belimumabi, telitakisepti).

5. Aktiivisen taudin todiste, määriteltynä vähintään yhdellä seuraavista: (a) etenevä ihovaikutus seulonnassa, modifioidun Rodnan ihopisteiden (mRSS) nousulla ≥10 % viimeisen 6 kuukauden aikana; (b) aktiivisen ILD:n todiste, mukaan lukien uusi ILD-diagnoosi viimeisen 6 kuukauden aikana tai (potilailla, joilla on jo olemassa oleva ILD) FVC:n lasku ≥10 % tai FVC:n lasku ≥5 % yhdessä DLCO:n laskun ≥15 % kanssa viimeisen 6 kuukauden aikana.

   3.3 Uusiutunut/Refraktoora idiopaattiset tulehdukselliset myopatiat (IIM)

   Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat:

(1) IIM-diagnoosi todennäköisyydellä ≥55 % 2017 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaisesti IIM:lle ja luokiteltu dermatomyosiitiksi (DM), polymyosiitiksi (PM) tai immuunivälitteiseksi nekrotisoivaksi myopatiaksi (IMNM).

(2) Aktiivinen tai vaikea tauti määriteltynä: (a) Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) -pisteet ≤141 (kokonaispisteet 150); ja (b) vähintään kaksi seuraavista poikkeavista ydinsarjan mittareista: potilaan globaali tautiaktiviivisuus VAS ≥2 (asteikko 0–10); lääkärin globaali tautiaktiviivisuus VAS ≥2 (asteikko 0–10); lääkärin globaali ulkoinen lihasliikkuvuus VAS ≥2 (asteikko 0–10); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ≥0,25 (asteikko 0–3); vähintään yhden lihasentsyymin taso >1,5 × yläraja (ULN).

3.4 Uusiutunut/Refraktoora Sjögrenin oireyhtymä (SS)

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat:

1. SS-diagnoosi 2016 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaisesti Sjögrenin oireyhtymälle.
2. Positiivinen anti-Ro/SSA-vasta-aine seulonnassa.
3. Syljen virtausnopeus seulonnassa: stimuloitu kokonaissyljen virtaus ≥0,05 ml/min tai stimuloimaton kokonaissyljen virtaus ≥0,01 ml/min.

4. Aktiivinen tauti määriteltynä ESSDAI-pisteet ≥5. 3.5 Uusiutunut/Refraktoora autoimmuuni hemolyyttinen anemia (AIHA)

   Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat:

(1) Diagnoosi, joka on yhteneväisen kiinalaisten aikuisen autoimmuunisen hemolyyttisen anemian diagnosointi- ja hoitosuositusten (2023 painos) kanssa.

(2) Hemolyysin todiste, mukaan lukien: anemia hemoglobiinitason perusteella; alentunut haptoglobiini (<250 mg/l), kohonnut kokonaisbilirubiini (≥17,1 μmol/l, pääasiassa epäsuora), kohonnut laktaattidehydrogenaasi (LDH) ja retikulosyytiprosentti >4 % tai absoluuttinen retikulosyytimäärä >120 × 10^9/l; ja punasolujen autoantigeenien havaitseminen.

(3) Uusiutunut/refraktoora tauti määriteltynä riittämättömäksi vastaukseksi, sietämättömyydeksi, kontraindikaatioksi tai uusiutumiseksi ≥3 kuukauden hoidon jälkeen glukokortikoideilla yhdistettynä vähintään yhteen immunosuppressiiviseen lääkkeeseen (esim. syklofosfamidi, atsatiopriini, vinka-alkaloidit, kalsineuriini-inhibiittorit, mykofenolaattimofetiili) ja/tai rituksimabiin.

3.6 Uusiutunut/Refraktoora monisclerosis (MS)

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat:

(1) MS-diagnoosi kiinalaisten moniskleroosin diagnosointi- ja hoitosuositusten (2023 painos) mukaisesti.

(2) Tautiaktiviivisuuden todiste, täyttäen vähintään kaksi seuraavista: (a) kliininen uusiutuminen viimeisen 12 kuukauden aikana, jonka neurologi on vahvistanut; (b) MRI-aktiivisuus, mukaan lukien ≥1 uusi tai laajeneva T2-leesio tai ≥1 uusi gadoliniumia vahvistava T1-leesio; (c) vammaisuuden eteneminen määriteltynä EDSS-pisteiden nousuna lähtötasosta (≥1,0 piste, jos lähtötaso EDSS ≥1,0; ≥1,5 pistettä, jos lähtötaso EDSS = 0), jatkunut ≥6 kuukautta eikä johtunut yksittäisestä uusiutumisesta.

(3) Uusiutunut/refraktoora tauti huolimatta ≥12 kuukauden tautimuuntavasta hoidosta (DMT), mukaan lukien riittämätön vastaus, sietämättömyys, kontraindikaatio tai uusiutuminen hoidon aikana tai keskeyttämisen jälkeen.

4. Dokumentoitu sietämättömyys tai riittämätön vastaus aiempaan hoitoon glukokortikoideilla ja vähintään kahdella muulla immunosuppressiivisella tai immunomodulaarisella lääkkeellä, annettuna tehollisina annoksina ≥3 kuukautta.

5. Riittävä elinfunktio, määriteltynä:

(1) Hematologinen: ANC ≥0,5 × 10^9/l; verihiutaleet ≥20 × 10^9/l; hemoglobiini ≥60 g/l. (2) Hyytyminen: INR ≤1,5 × ULN ja APTT ≤1,5 × ULN. (3) Hepaattinen: AST ja ALT ≤5 × ULN; kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN. (4) Renaalinen: seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault).

(5) Kardiologinen: NYHA-luokka I–II; LVEF ≥50 %; ei perikardiaalisääntymää; eikä kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia.

(6) Pulmonaarinen: happikylläisyys ≥92 % huoneilmassa; ei kliinisesti merkittävää pleuraalisääntymää.

6. Arvioitu elinajanodote yli 6 kuukautta. 7. Sitoutuminen tehokkaaseen ehkäisyyn koko hoitojakson ajan ja 24 kuukautta CAR T-solujen infuusion jälkeen; hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa.

8. Kyky ja halukkuus antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi tai samanaikainen muiden aktiivisten syöpien historia, mukaan lukien syöpään liittyvä polymyosiitti/dermatomyosiitti. Poikkeukset: kohdunkaulan in situ -karsinooma, ei-invasiivinen basalisolusyöpä tai ihojen levyepiteelisolu, paikallinen eturauhassyöpä, joka on hoidettu parantavasti, tai johtosyövän in situ -karsinooma parantavan leikkauksen jälkeen, edellyttäen, että osallistujan katsotaan parantuneen tai olevan tautivapaa vähintään 2 vuotta.

2. Vaikea keuhkosairaus viimeisen 3 kuukauden aikana, kuten keskivaikeasta vaikeaan keuhkovaltimoiden hypertensio (keskimääräinen keuhkovaltimopaine >60 mmHg ekokardiografialla), lisähapen tarve varastonaamion kautta seulonnassa tai ei-invasiivisen tai invasiivisen mekaanisen hengityksen tarve.

3. Seulonnassa seerumin IgA, IgG ja IgM alhaisemmat kuin alaraja (LLN). 4. Seuraavien lääkkeiden tai hoitojen käyttö määritellyissä aikaväleissä:

1. B-soluja poistavan hoidon käyttö 1 kuukautta ennen seulontaa ja tutkijan arvion mukaan ei ole hoidon epäonnistuminen, mukaan lukien CD19-, CD20-, CD22-, CD52-, CD38- tai BCMA-kohdennetyt lääkkeet (monoklonaaliset vasta-aineet tai kaksispesifiset vasta-aineet).
2. Suuriannoksinen intravenoosi ihmisen immunoglobuliini (IVIG) 1 kuukautta ennen seulontaa.
3. Terapeuttisen annoksin systemaattiset kortikosteroidit 24 tuntia ennen lymfopoiston konditionointia (prednisoni >20 mg/päivä tai vastaava).
4. Kortikosteroidipulssihoidot 2 viikon sisällä (määriteltynä prednisonina ≥500 mg/päivä tai vastaava).
5. Telitakisepti 2 viikkoa ennen seulontaa tai belimumabi 3 viikkoa ennen seulontaa.

5. Historia vaikeasta keskushermoston (CNS) sairaudesta tai siihen liittyvistä oireista viimeisen 6 kuukauden aikana (yksinkertainen kolmoishermosärky pois lukien), mukaan lukien mutta ei rajoittuen neuropsykiatriseen lupukseen, cerebrovaskulaariseen sairauteen, aivotulehdukseen, aivovammaan, aneurysmaan, aivolisäkkeen sairauteen, orgaaniseen aivo-oireyhtymään, Parkinsonin tautiin sekä oireisiin kuten kohtaukset/kouristukset, afasia tai dementia.

6. Lupuskriisi 3 kuukautta ennen seulontaa, kuten aktiivinen CNS-lupus, vaikea autoimmuuni hemolyyttinen anemia, vaikea immuuninen trombosytopeeninen purpura, vaikea granulosytopenia, vaikea sydänlihasvamma, vaikea lupuspneumoniitti tai keuhkovuoto, vaikea lupushepatiitti, vaikea vaskuliitti tai muut vaikeat lupus-ilmenemät.

7. Vaikea munuaissairaus, mukaan lukien vaikea lupusnefriitti 8 viikkoa ennen seulontaa (määriteltynä virtsaproteiini >4 g/24 tuntia tai seerumin kreatiniini >1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus <30 ml/min Cockcroft-Gaultin mukaan), aktiivinen nefriitti, joka vaatii protokollassa kielletyn lääkkeen käyttöä, tai nefriitti, joka vaatii prednisonia >500 mg/päivä (tai vastaava systemaattinen kortikosteroidi) ≥14 päivää.

8. Vaikea yliherkkyys/allergia mihin tahansa tässä tutkimuksessa käytettyyn lymfopoiston konditionointiaineeseen tai mihin tahansa CAR T-solujen valmistukseen/kasvatukseen liittyvään komponenttiin.

9. Hepatiitti B: positiivinen HBsAg havaittavissa HBV-DNA:lla verenkierrossa; Hepatiitti C: positiivinen anti-HCV havaittavissa HCV-RNA:lla; Syfilis: RPR/TRUST-titeri ≥1:8; HIV: positiivinen HIV-vasta-aine.

10. Hallitsematon sieni-, bakteeri- tai virustartunta tai mikä tahansa muu tartunta, joka tutkijan arvion mukaan tekee osallistujasta sopimattoman tutkimukseen osallistumiseen.

11. Historia suurten elinten siirroista (esim. sydän- tai keuhkonsiirto).

12. Aktiivinen tuberkuloosi tai latentti tuberkuloosi seulonnassa (määriteltynä positiivinen tuberkuliinin ihotesti tai positiivinen interferoni-gamma-vapautumistesti), riippumatta kliinisten oireiden tai kuvantamistodisteiden puuttumisesta.

13. Mikä tahansa seuraavista sydän- ja verisuonitaudeista 6 kuukautta ennen seulontaa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa angina pectoris, koronaarinen angioplastia, stentin asennus tai koronaari-/perifeerinen valtimon ohitusleikkaus.
2. Vaikeat arytmiat, jotka vaativat hoitoa (esim. jatkuva kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes); synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä; vasen etuharppuun blokkaus (kaksiharppuun blokkaus). Oireeton oikean haaran blokkaus on sallittu.
3. Hallitsematon hypertensio (systolinen verenpaine >160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine >100 mmHg) tai historia hypertensiivisestä kriisistä tai hypertensiivisestä enkefalopatiasta.

14. Historia muista autoimmuunisairauksista (muu kuin kohdeindikaatio), jotka vaativat systemaattista hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen eosinofiliseen granuloomaattiseen polyangiittiin, kryoglobuliiniseen vaskuliittiin, inkluusioruumiomyosiittiin, anti-glomerulaariseen basaalikalvotautiin, Behçetin tautiin tai Takayasu-arteriittiin.

15. Ei-IIM myopatia, kuten lääkeaineiden aiheuttama myopatia tai perhehistoria ihmisen immunikatotautiin (HIV) liittyvästä myopatiasta.

16. Raskaus tai imetys. 17. Elävän rokotteensaanti 6 viikkoa ennen lymfopoiston konditionointia.

18. Osallistuminen toiseen interventionaaliseen kliiniseen tutkimukseen 3 kuukautta ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista, aktiivisen tutkittavan lääkkeen saanti tai aikomus osallistua toiseen kliiniseen tutkimukseen tämän tutkimusjakson aikana tai autoimmuunisairauden hoito, jota ei ole määritelty protokollassa tutkimusjakson aikana.

19. Psykiatriset häiriöt, kuten masennus itsetuhoisilla ajatuksilla tai itsetuhoisuustendenssillä.

20. Mikä tahansa muu tila tai tekijä, joka tutkijan arvion mukaan tekee osallistujasta sopimattoman rekrytointiin tai voi vaikuttaa osallistumiseen tai tutkimuksen suorittamiseen.