CAR-T Autólogo de Doble Diana CD19/BCMA para Enfermedades Autoinmunes Recaídas/Refractarias

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 70 años (inclusive), de cualquier sexo.
2. Pacientes con fracaso de terapia previa dirigida a un solo objetivo (CD19 o BCMA), con un período de lavado de al menos 6 meses desde el último tratamiento.
3. Criterios específicos de la enfermedad para diferentes indicaciones:

3.1 Lupus eritematoso sistémico (LES) moderado a grave recidivante/refractario

Los participantes deben cumplir todos los siguientes:

1. Diagnóstico de LES según los Criterios de Clasificación EULAR/ACR 2019 para el Lupus Eritematoso Sistémico.
2. En el cribado, anticuerpos antinucleares (ANA) positivos (título ≥1:80), y/o anticuerpos anti-ADNdc positivos, y/o anticuerpos anti-Sm positivos.
3. Actividad de la enfermedad moderada a grave definida como: puntuación SLEDAI-2000 ≥8 en el cribado; si la hipocomplementemia y/o el anticuerpo anti-ADNdc contribuyen a la puntuación, la puntuación clínica SLEDAI-2000 (excluyendo complemento bajo y/o anti-ADNdc) debe ser ≥6.
4. Historial documentado de al menos 6 meses de terapia estándar estable para el LES antes del cribado, con enfermedad activa durante al menos 2 meses antes del cribado. La terapia estándar incluye el uso estable (solo o en combinación) de uno o más de los siguientes: glucocorticoides (≥20 mg/día de prednisona o equivalente), fármacos antimaláricos (hidroxicloroquina ≥400 mg/día; cloroquina ≥500 mg/día), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes biológicos (rituximab, belimumab, telitacicept), y otros agentes inmunosupresores o inmunomoduladores incluyendo micofenolato mofetilo (≥2 g/día), azatioprina (≥2 mg/kg/día), metotrexato (≥20 mg/semana), etc.

3.2 Esclerosis sistémica (ES) recidivante/refractaria

Los participantes deben cumplir todos los siguientes:

1. Diagnóstico de ES según los Criterios de Clasificación EULAR/ACR 2013 para la Esclerosis Sistémica.
2. ES cutánea difusa según la definición de LeRoy et al. (1988), caracterizada por fibrosis cutánea extensa que afecta a áreas proximales a codos y/o rodillas.
3. Presencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en el cribado, con capacidad vital forzada (CVF) del 45-70% del valor previsto, o capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) del 40-70% del valor previsto.
4. Enfermedad recidivante/refractaria definida como respuesta inadecuada a terapia estándar previa o recidiva tras remisión. La terapia estándar incluye glucocorticoides, ciclofosfamida y al menos un agente inmunosupresor o inmunomodulador administrado durante ≥6 meses (por ejemplo, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Evidencia de enfermedad activa, definida por al menos uno de los siguientes: (a) afectación cutánea progresiva en el cribado con un aumento en la puntuación cutánea modificada de Rodnan (mRSS) ≥10% en los últimos 6 meses; (b) evidencia de EPI activa, incluyendo EPI recién diagnosticada en los últimos 6 meses, o (en pacientes con EPI preexistente) una disminución en CVF ≥10%, o una disminución en CVF ≥5% acompañada de una disminución en DLCO ≥15% en los últimos 6 meses.

   3.3 Miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) recidivantes/refractarias

   Los participantes deben cumplir todos los siguientes:

(1) Diagnóstico de MII con una probabilidad ≥55% según los Criterios de Clasificación EULAR/ACR 2017 para MII, y clasificada como dermatomiositis (DM), polimiositis (PM) o miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM).

(2) Enfermedad activa o grave definida como: (a) puntuación en Prueba Manual de Músculos-8 (MMT-8) ≤141 (puntuación total 150); y (b) al menos dos de las siguientes medidas centrales anormales: actividad global de la enfermedad del paciente EVA ≥2 (escala 0-10); actividad global de la enfermedad del médico EVA ≥2 (escala 0-10); actividad global de la enfermedad extramuscular del médico EVA ≥2 (escala 0-10); Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ-DI) ≥0,25 (escala 0-3); al menos un nivel de enzima muscular >1,5 × límite superior de lo normal (LSN).

3.4 Síndrome de Sjögren (SS) recidivante/refractario

Los participantes deben cumplir todos los siguientes:

1. Diagnóstico de SS según los Criterios de Clasificación EULAR/ACR 2016 para el Síndrome de Sjögren.
2. Anticuerpo anti-Ro/SSA positivo en el cribado.
3. Tasa de flujo salival en el cribado: flujo salival total estimulado ≥0,05 mL/min, o flujo salival total no estimulado ≥0,01 mL/min.

4. Enfermedad activa definida como puntuación ESSDAI ≥5. 3.5 Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) recidivante/refractaria

   Los participantes deben cumplir todos los siguientes:

(1) Diagnóstico consistente con las Guías Chinas para el Diagnóstico y Tratamiento de la Anemia Hemolítica Autoinmune del Adulto (Edición 2023).

(2) Evidencia de hemólisis, incluyendo: anemia basada en nivel de hemoglobina; haptoglobina reducida (<250 mg/L), bilirrubina total elevada (≥17,1 μmol/L, predominantemente indirecta), lactato deshidrogenasa (LDH) elevada, y porcentaje de reticulocitos >4% o recuento absoluto de reticulocitos >120 × 10^9/L; y detección de autoanticuerpos eritrocitarios.

(3) Enfermedad recidivante/refractaria definida como respuesta inadecuada, intolerancia, contraindicación o recidiva tras ≥3 meses de tratamiento con glucocorticoides combinados con al menos un agente inmunosupresor (por ejemplo, ciclofosfamida, azatioprina, alcaloides de la vinca, inhibidores de la calcineurina, micofenolato mofetilo) y/o rituximab.

3.6 Esclerosis múltiple (EM) recidivante/refractaria

Los participantes deben cumplir todos los siguientes:

(1) Diagnóstico de EM según las Guías Chinas para el Diagnóstico y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple (Edición 2023).

(2) Evidencia de actividad de la enfermedad, cumpliendo al menos dos de los siguientes: (a) recidiva clínica en los últimos 12 meses confirmada por un neurólogo; (b) actividad en RMN, incluyendo ≥1 lesión T2 nueva o en aumento o ≥1 lesión T1 nueva con realce de gadolinio; (c) progresión de la discapacidad definida por un aumento en la puntuación EDSS desde el basal (≥1,0 punto si EDSS basal ≥1,0; ≥1,5 puntos si EDSS basal = 0), mantenida durante ≥6 meses y no atribuible a una sola recidiva.

(3) Enfermedad recidivante/refractaria a pesar de ≥12 meses de terapia modificadora de la enfermedad (DMT), incluyendo respuesta inadecuada, intolerancia, contraindicación o recidiva durante o después de la interrupción del tratamiento.

4. Intolerancia documentada o respuesta inadecuada a terapia previa con glucocorticoides y al menos dos agentes inmunosupresores o inmunomoduladores adicionales, administrados en dosis efectivas durante ≥3 meses.

5. Función orgánica adecuada, definida como:

(1) Hematológica: ANC ≥0,5 × 10^9/L; plaquetas ≥20 × 10^9/L; hemoglobina ≥60 g/L. (2) Coagulación: INR ≤1,5 × LSN y TTPA ≤1,5 × LSN. (3) Hepática: AST y ALT ≤5 × LSN; bilirrubina total ≤1,5 × LSN. (4) Renal: creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Cardíaca: clase NYHA I-II; FEVI ≥50%; sin derrame pericárdico; y sin anomalías ECG clínicamente significativas.

(6) Pulmonar: saturación de oxígeno ≥92% en aire ambiente; sin derrame pleural clínicamente significativo.

6. Expectativa de vida estimada mayor de 6 meses. 7. Acuerdo de uso de anticoncepción efectiva durante todo el período de tratamiento y durante 24 meses después de la infusión de células T CAR; mujeres en edad fértil deben tener prueba de embarazo negativa en el cribado.

8. Capacidad y voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes previos o concurrentes de otras neoplasias malignas activas, incluyendo polimiositis/dermatomiositis asociada a neoplasia maligna. Excepciones incluyen carcinoma cervical in situ, cáncer de piel de células basales o escamosas no invasivo, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa, o carcinoma ductal in situ tras cirugía curativa, siempre que el participante se considere curado o libre de enfermedad durante al menos 2 años.

2. Enfermedad pulmonar grave en los últimos 3 meses, como hipertensión arterial pulmonar moderada a grave (presión media de la arteria pulmonar >60 mmHg por ecocardiografía), necesidad de oxígeno suplementario mediante mascarilla con reservorio en el cribado, o necesidad de ventilación mecánica no invasiva o invasiva.

3. En el cribado, IgA, IgG e IgM séricas por debajo del límite inferior de lo normal (LIN). 4. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos o terapias dentro de las ventanas de tiempo especificadas:

1. Uso de terapia deplecionadora de células B dentro de 1 mes antes del cribado y evaluada por el investigador como no haber fracasado en la terapia, incluyendo agentes dirigidos a CD19, CD20, CD22, CD52, CD38 o BCMA (anticuerpos monoclonales o anticuerpos biespecíficos).
2. Inmunoglobulina humana intravenosa de alta dosis (IVIG) dentro de 1 mes antes del cribado.
3. Corticosteroides sistémicos en dosis terapéuticas dentro de las 24 horas previas al acondicionamiento linfodepletor (prednisona >20 mg/día o equivalente).
4. Terapia pulsátil con corticosteroides dentro de 2 semanas (definida como prednisona ≥500 mg/día o equivalente).
5. Telitacicept dentro de 2 semanas antes del cribado, o belimumab dentro de 3 semanas antes del cribado.

5. Antecedentes de enfermedad grave del sistema nervioso central (SNC) o síntomas relacionados dentro de los últimos 6 meses (neuralgia del trigémino simple excluida), incluyendo pero no limitado a lupus neuropsiquiátrico, enfermedad cerebrovascular, encefalitis, lesión cerebral, aneurisma, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral, enfermedad de Parkinson, así como síntomas como convulsiones, afasia o demencia.

6. Crisis lúpica dentro de los 3 meses previos al cribado, como lupus del SNC activo, anemia hemolítica autoinmune grave, púrpura trombocitopénica inmune grave, granulocitopenia grave, lesión miocárdica grave, neumonitis lúpica grave o hemorragia pulmonar, hepatitis lúpica grave, vasculitis grave u otras manifestaciones lúpicas graves.

7. Enfermedad renal grave, incluyendo nefritis lúpica grave dentro de las 8 semanas previas al cribado (definida como proteína en orina >4 g/24 horas, o creatinina sérica >1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina <30 mL/min por Cockcroft-Gault), nefritis activa que requiera uso de medicamentos prohibidos por el protocolo, o nefritis que requiera prednisona >500 mg/día (o corticosteroides sistémicos equivalentes) durante ≥14 días.

8. Hipersensibilidad/alergia grave a cualquier agente de acondicionamiento linfodepletor utilizado en este estudio o a cualquier componente relacionado con la fabricación/cultivo de células T CAR.

9. Hepatitis B: HBsAg positivo con ADN del VHB detectable en sangre periférica; Hepatitis C: anti-VHC positivo con ARN del VHC detectable; Sífilis: título RPR/TRUST ≥1:8; VIH: anticuerpo anti-VIH positivo.

10. Infección fúngica, bacteriana o viral no controlada, o cualquier otra infección que, según el criterio del investigador, haga al participante no apto para el estudio.

11. Antecedentes de trasplante de órgano mayor (por ejemplo, trasplante de corazón o pulmón).

12. Tuberculosis activa o latente en el cribado (definida como prueba cutánea de tuberculina positiva o prueba de liberación de interferón-gamma positiva), independientemente de la ausencia de síntomas clínicos o evidencia por imagen.

13. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares dentro de los 6 meses previos al cribado, incluyendo pero no limitado a:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia coronaria, implantación de stent, o cirugía de bypass arterial coronario/periférico.
2. Arritmias graves que requieran tratamiento (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes); síndrome de QT largo congénito; bloqueo de la rama anterior izquierda (bloqueo bifascicular). Se permite bloqueo de rama derecha asintomático.
3. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

14. Antecedentes de otras enfermedades autoinmunes (distintas de la indicación objetivo) que requieran terapia sistémica, incluyendo pero no limitado a granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, vasculitis crioglobulinémica, miositis por cuerpos de inclusión, enfermedad anti-membrana basal glomerular, enfermedad de Behçet o arteritis de Takayasu.

15. Miopatía no MII, como miopatía inducida por fármacos, o antecedentes familiares de miopatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

16. Embarazo o lactancia. 17. Recepción de vacuna viva dentro de las 6 semanas previas al acondicionamiento linfodepletor.

18. Participación en otro estudio clínico intervencional dentro de los 3 meses previos a la firma del consentimiento informado, recepción de un fármaco en investigación activo, o intención de participar en otro ensayo clínico durante este período de estudio, o recepción de tratamiento para enfermedad autoinmune no especificado en el protocolo durante el período de estudio.

19. Trastornos psiquiátricos como depresión con ideación suicida o tendencia suicida.

20. Cualquier otra condición o factor que, según el criterio del investigador, haga al participante no apto para la inclusión o pueda afectar la participación o finalización del estudio.