自体CD19/BCMA双靶点CAR-T治疗复发/难治性自身免疫性疾病

纳入标准：

1. 年龄18至70岁（含），任何性别。
2. 既往单一靶点CD19或BCMA治疗失败的患者，末次治疗后洗脱期至少6个月。
3. 不同适应症的疾病特异性标准：

3.1 复发/难治性中重度系统性红斑狼疮（SLE）

参与者必须满足以下所有条件：

1. 根据2019年EULAR/ACR系统性红斑狼疮分类标准诊断为SLE。
2. 筛选时抗核抗体（ANA）阳性（滴度≥1:80），和/或抗dsDNA抗体阳性，和/或抗Sm抗体阳性。
3. 中重度疾病活动度定义为：筛选时SLEDAI-2000评分≥8；如果低补体血症和/或抗dsDNA抗体贡献了评分，则临床SLEDAI-2000评分（不包括低补体和/或抗dsDNA）必须≥6。
4. 筛选前有至少6个月稳定的SLE标准治疗史，筛选前至少2个月有活动性疾病。标准治疗包括稳定使用（单独或联合）以下一种或多种药物：糖皮质激素（≥20毫克/天泼尼松或等效剂量）、抗疟药（羟氯喹≥400毫克/天；氯喹≥500毫克/天）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、生物制剂（利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普），以及其他免疫抑制剂或免疫调节剂，包括霉酚酸酯（≥2克/天）、硫唑嘌呤（≥2毫克/千克/天）、甲氨蝶呤（≥20毫克/周）等。

3.2 复发/难治性系统性硬化症（SSc）

参与者必须满足以下所有条件：

1. 根据2013年EULAR/ACR系统性硬化症分类标准诊断为SSc。
2. 根据LeRoy等人（1988年）定义的弥漫性皮肤SSc，特征为累及肘部和/或膝部近端区域的广泛皮肤纤维化。
3. 筛选时存在间质性肺病（ILD），用力肺活量（FVC）占预计值45-70%，或一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值40-70%。
4. 复发/难治性疾病定义为对既往标准治疗反应不足或缓解后复发。标准治疗包括糖皮质激素、环磷酰胺以及至少一种使用≥6个月的免疫抑制剂或免疫调节剂（例如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素、利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普）。

5. 活动性疾病的证据，定义为至少满足以下一项：（a）筛选时皮肤进行性受累，过去6个月内改良Rodnan皮肤评分（mRSS）增加≥10%；（b）活动性ILD的证据，包括过去6个月内新诊断的ILD，或（在已有ILD的患者中）过去6个月内FVC下降≥10%，或FVC下降≥5%伴DLCO下降≥15%。

   3.3 复发/难治性特发性炎性肌病（IIM）

   参与者必须满足以下所有条件：

（1）根据2017年EULAR/ACR IIM分类标准，诊断为IIM的可能性≥55%，并分类为皮肌炎（DM）、多发性肌炎（PM）或免疫介导的坏死性肌病（IMNM）。

（2）活动性或重度疾病定义为：（a）徒手肌力测试-8（MMT-8）评分≤141（总分150）；以及（b）至少两项以下核心指标异常：患者总体疾病活动度VAS≥2（0-10分）；医生总体疾病活动度VAS≥2（0-10分）；医生总体肌肉外疾病活动度VAS≥2（0-10分）；健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）≥0.25（0-3分）；至少一项肌酶水平>1.5倍正常值上限（ULN）。

3.4 复发/难治性干燥综合征（SS）

参与者必须满足以下所有条件：

1. 根据2016年EULAR/ACR干燥综合征分类标准诊断为SS。
2. 筛选时抗Ro/SSA抗体阳性。
3. 筛选时唾液流速：刺激后全唾液流率≥0.05毫升/分钟，或非刺激全唾液流率≥0.01毫升/分钟。

4. 活动性疾病定义为ESSDAI评分≥5。3.5 复发/难治性自身免疫性溶血性贫血（AIHA）

   参与者必须满足以下所有条件：

（1）符合《中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）》的诊断。

（2）溶血的证据，包括：基于血红蛋白水平的贫血；结合珠蛋白降低（<250毫克/升），总胆红素升高（≥17.1微摩尔/升，以间接胆红素为主），乳酸脱氢酶（LDH）升高，网织红细胞百分比>4%或绝对网织红细胞计数>120×10^9/升；以及红细胞自身抗体检测阳性。

（3）复发/难治性疾病定义为对糖皮质激素联合至少一种免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春花生物碱、钙调神经磷酸酶抑制剂、霉酚酸酯）和/或利妥昔单抗治疗≥3个月后反应不足、不耐受、有禁忌症或复发。

3.6 复发/难治性多发性硬化（MS）

参与者必须满足以下所有条件：

（1）根据《中国多发性硬化诊疗指南（2023年版）》诊断为MS。

（2）疾病活动性的证据，至少满足以下两项：（a）过去12个月内经神经科医生确认的临床复发；（b）MRI活动性，包括≥1个新发或扩大的T2病灶或≥1个新发钆增强T1病灶；（c）残疾进展，定义为EDSS评分较基线增加（基线EDSS≥1.0时增加≥1.0分；基线EDSS=0时增加≥1.5分），持续≥6个月且不能归因于单次复发。

（3）尽管接受了≥12个月的疾病修正治疗（DMT），仍为复发/难治性疾病，包括反应不足、不耐受、有禁忌症，或在治疗期间或停药后复发。

4. 有记录的对既往糖皮质激素和至少两种其他免疫抑制剂或免疫调节剂治疗不耐受或反应不足，这些药物以有效剂量使用≥3个月。

5. 充分的器官功能，定义为：

（1）血液学：ANC≥0.5×10^9/升；血小板≥20×10^9/升；血红蛋白≥60克/升。（2）凝血：INR≤1.5×ULN且APTT≤1.5×ULN。（3）肝脏：AST和ALT≤5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN。（4）肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥30毫升/分钟（Cockcroft-Gault）。（5）心脏：NYHA分级I-II级；LVEF≥50%；无心包积液；无临床显著的心电图异常。（6）肺部：室内空气下血氧饱和度≥92%；无临床显著的胸腔积液。

6. 预计生存期大于6个月。7. 同意在整个治疗期间及CAR T细胞输注后24个月内使用有效避孕措施；有生育能力的女性在筛选时妊娠试验必须为阴性。8. 有能力并愿意提供书面知情同意书。

排除标准：

1. 既往有或并发其他活动性恶性肿瘤，包括恶性肿瘤相关的多发性肌炎/皮肌炎。例外情况包括宫颈原位癌、非浸润性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的治疗的局限性前列腺癌，或治愈性手术后导管原位癌，前提是参与者被认为已治愈或已无病至少2年。

2. 过去3个月内患有严重肺部疾病，例如中重度肺动脉高压（超声心动图平均肺动脉压>60毫米汞柱），筛选时需要储氧面罩辅助供氧，或需要无创或有创机械通气。

3. 筛选时血清IgA、IgG和IgM低于正常值下限（LLN）。4. 在指定时间窗内使用过以下任何药物或疗法：

1. 筛选前1个月内使用过B细胞清除疗法，且经研究者评估为未治疗失败，包括靶向CD19、CD20、CD22、CD52、CD38或BCMA的药物（单克隆抗体或双特异性抗体）。
2. 筛选前1个月内使用过高剂量静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）。
3. 淋巴细胞清除预处理前24小时内使用过治疗剂量的全身性皮质类固醇（泼尼松>20毫克/天或等效剂量）。
4. 2周内使用过皮质类固醇冲击疗法（定义为泼尼松≥500毫克/天或等效剂量）。
5. 筛选前2周内使用过泰它西普，或筛选前3周内使用过贝利尤单抗。

5. 过去6个月内有严重中枢神经系统（CNS）疾病或相关症状史（单纯三叉神经痛除外），包括但不限于神经精神性狼疮、脑血管疾病、脑炎、脑损伤、动脉瘤、小脑疾病、器质性脑综合征、帕金森病，以及癫痫/惊厥、失语或痴呆等症状。

6. 筛选前3个月内发生狼疮危象，例如活动性中枢神经狼疮、严重自身免疫性溶血性贫血、严重免疫性血小板减少性紫癜、严重粒细胞减少症、严重心肌损伤、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重血管炎或其他严重狼疮表现。

7. 严重肾脏疾病，包括筛选前8周内严重狼疮性肾炎（定义为尿蛋白>4克/24小时，或血清肌酐>1.5×ULN，或Cockcroft-Gault肌酐清除率<30毫升/分钟），需要使用方案禁止药物的活动性肾炎，或需要泼尼松>500毫克/天（或等效全身性皮质类固醇）≥14天的肾炎。

8. 对本研究中使用的任何淋巴细胞清除预处理药物或与CAR T细胞制造/培养相关的任何成分有严重超敏反应/过敏史。

9. 乙型肝炎：HBsAg阳性且外周血可检测到HBV DNA；丙型肝炎：抗-HCV阳性且可检测到HCV RNA；梅毒：RPR/TRUST滴度≥1:8；HIV：HIV抗体阳性。

10. 未控制的真菌、细菌或病毒感染，或研究者判断任何其他感染会使参与者不适合参与研究。

11. 有主要器官移植史（例如心脏或肺移植）。

12. 筛选时活动性结核或潜伏性结核（定义为结核菌素皮肤试验阳性或干扰素-γ释放试验阳性），无论是否有临床症状或影像学证据。

13. 筛选前6个月内患有以下任何心血管疾病，包括但不限于：

1. 充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉血管成形术、支架植入术或冠状动脉/外周动脉搭桥手术。
2. 需要治疗的严重心律失常（例如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）；先天性长QT综合征；左前分支阻滞（双分支阻滞）。无症状性右束支传导阻滞允许。
3. 未控制的高血压（收缩压>160毫米汞柱和/或舒张压>100毫米汞柱），或有高血压危象或高血压脑病史。

14. 有需要全身治疗的其他自身免疫性疾病史（目标适应症除外），包括但不限于嗜酸性肉芽肿性多血管炎、冷球蛋白血症性血管炎、包涵体肌炎、抗肾小球基底膜病、白塞病或大动脉炎。

15. 非IIM肌病，例如药物性肌病，或有人类免疫缺陷病毒（HIV）相关肌病家族史。

16. 妊娠或哺乳。17. 淋巴细胞清除预处理前6周内接种过活疫苗。

18. 签署知情同意书前3个月内参与过另一项干预性临床研究，接受过活性研究药物，或计划在本研究期间参与另一项临床试验，或研究期间接受过方案未指定的自身免疫性疾病治疗。

19. 精神障碍，如伴有自杀意念或自杀倾向的抑郁症。

20. 研究者判断的任何其他状况或因素使参与者不适合入组，或可能影响参与或完成研究。