Autolog CD19/BCMA dobbeltmålrettet CAR-T for tilbakevendende/refraktære autoimmunsykdommer

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 til 70 år (inkludert), uavhengig av kjønn.
2. Pasienter med svikt på tidligere enkelt-målrettet CD19- eller BCMA-terapi, med en utvaskingsperiode på minst 6 måneder siden siste behandling.
3. Sykdomsspesifikke kriterier for forskjellige indikasjoner:

3.1 Tilbakevendende/refraktær moderat til alvorlig systemisk lupus erythematosus (SLE)

Deltakere må oppfylle alle følgende:

1. Diagnose av SLE i henhold til 2019 EULAR/ACR-klassifiseringskriterier for systemisk lupus erythematosus.
2. Ved screening, positiv antinukleært antistoff (ANA) (titer ≥1:80), og/eller positivt anti-dsDNA-antistoff, og/eller positivt anti-Sm-antistoff.
3. Moderat til alvorlig sykdomsaktivitet definert som: SLEDAI-2000 score ≥8 ved screening; dersom hypokomplementemi og/eller anti-dsDNA-antistoff bidrar til poengsummen, må den kliniske SLEDAI-2000-poengsummen (ekskludert lavt komplement og/eller anti-dsDNA) være ≥6.
4. En dokumentert historie på minst 6 måneder med stabil standardbehandling for SLE før screening, med aktiv sykdom i minst 2 måneder før screening.
   Standardterapi inkluderer stabil bruk (alene eller i kombinasjon) av ett eller flere av følgende: glukokortikoider (≥20 mg/dag prednison eller ekvivalent), antimalariamidler (hydroksyklorokin ≥400 mg/dag; klorokin ≥500 mg/dag), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), biologiske midler (rituximab, belimumab, telitacicept), og andre immunsuppressive eller immunmodulerende midler inkludert mykofenolat mofetil (≥2 g/dag), azatioprin (≥2 mg/kg/dag), metotreksat (≥20 mg/uke), etc.

3.2 Tilbakevendende/refraktær systemisk sklerose (SSc)

Deltakere må oppfylle alle følgende:

1. Diagnose av SSc i henhold til 2013 EULAR/ACR-klassifiseringskriterier for systemisk sklerose.
2. Diffus kutans SSc som definert av LeRoy et al. (1988), karakterisert ved omfattende hudfibrose som involverer områder proksimalt for albuene og/eller knærne.
3. Tilstedeværelse av interstitiell lungesykdom (ILD) ved screening, med tvungen vitalkapasitet (FVC) 45-70% predikert, eller diffusionskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) 40-70% predikert.
4. Tilbakevendende/refraktær sykdom definert som utilstrekkelig respons på tidligere standardterapi eller tilbakefall etter remisjon.
   Standardterapi inkluderer glukokortikoider, syklofosfamid, og minst ett immunsuppressivt eller immunmodulerende middel gitt i ≥6 måneder (f.eks. azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Bevis på aktiv sykdom, definert ved minst ett av følgende: (a) progressiv hudinvolvering ved screening med en økning i modifisert Rodnan hudscore (mRSS) ≥10% innen de siste 6 månedene; (b) bevis på aktiv ILD, inkludert ny diagnostisert ILD innen de siste 6 månedene, eller (hos pasienter med eksisterende ILD) en reduksjon i FVC ≥10%, eller en reduksjon i FVC ≥5% ledsaget av en reduksjon i DLCO ≥15% innen de siste 6 månedene.

   3.3 Tilbakevendende/refraktær idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM)

   Deltakere må oppfylle alle følgende:

(1) Diagnose av IIM med en sannsynlighet ≥55% i henhold til 2017 EULAR/ACR-klassifiseringskriterier for IIM, og klassifisert som dermatomyositt (DM), polymyositt (PM), eller immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM).

(2) Aktiv eller alvorlig sykdom definert som: (a) Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) poengsum ≤141 (total poengsum 150); og (b) minst to av følgende unormale kjernesettmål: pasientens globale sykdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); legens globale sykdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); legens globale ekstramuskulære sykdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ≥0.25 (0-3 skala); minst ett muskelenzymnivå >1.5 × øvre grenseverdi (ULN).

3.4 Tilbakevendende/refraktær Sjögrens syndrom (SS)

Deltakere må oppfylle alle følgende:

1. Diagnose av SS i henhold til 2016 EULAR/ACR-klassifiseringskriterier for Sjögrens syndrom.
2. Positivt anti-Ro/SSA-antistoff ved screening.
3. Spyttstrømningsrate ved screening: stimulert helspyttstrøm ≥0.05 mL/min, eller ustimulert helspyttstrøm ≥0.01 mL/min.

4. Aktiv sykdom definert som ESSDAI poengsum ≥5.
   3.5 Tilbakevendende/refraktær autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)

   Deltakere må oppfylle alle følgende:

(1) Diagnose i samsvar med kinesiske retningslinjer for diagnostisering og behandling av voksen autoimmun hemolytisk anemi (2023-utgaven).

(2) Bevis på hemolyse, inkludert: anemi basert på hemoglobin nivå; redusert haptoglobin (<250 mg/L), forhøyet totalt bilirubin (≥17.1 µmol/L, hovedsakelig indirekte), forhøyet laktatdehydrogenase (LDH), og retikulocytprosent >4% eller absolutt retikulocytantall >120 × 10^9/L; og deteksjon av røde blodcelle autoantistoffer.

(3) Tilbakevendende/refraktær sykdom definert som utilstrekkelig respons, intoleranse, kontraindikasjon, eller tilbakefall etter ≥3 måneders behandling med glukokortikoider kombinert med minst ett immunsuppressivt middel (f.eks. syklofosfamid, azatioprin, vinkaalkaloider, kalsineurinhemmere, mykofenolat mofetil) og/eller rituximab.

3.6 Tilbakevendende/refraktær multippel sklerose (MS)

Deltakere må oppfylle alle følgende:

(1) Diagnose av MS i henhold til kinesiske retningslinjer for diagnostisering og behandling av multippel sklerose (2023-utgaven).

(2) Bevis på sykdomsaktivitet, oppfyller minst to av følgende: (a) klinisk tilbakefall innen de siste 12 månedene bekreftet av en nevrolog; (b) MRI-aktivitet, inkludert ≥1 ny eller forstørret T2-lesjon eller ≥1 ny gadolinium-forsterkende T1-lesjon; (c) funksjonsnedsettelsesprogresjon definert av en økning i EDSS-poengsum fra baseline (≥1.0 poeng dersom baseline EDSS ≥1.0; ≥1.5 poeng dersom baseline EDSS = 0), opprettholdt i ≥6 måneder og ikke tilskrives et enkelt tilbakefall.

(3) Tilbakevendende/refraktær sykdom til tross for ≥12 måneders sykdomsmodifiserende terapi (DMT), inkludert utilstrekkelig respons, intoleranse, kontraindikasjon, eller tilbakefall under eller etter behandlingsstans.

4. Dokumentert intoleranse eller utilstrekkelig respons på tidligere behandling med glukokortikoider og minst to ytterligere immunsuppressive eller immunmodulerende midler, gitt i effektive doser i ≥3 måneder.

5. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

(1) Hematologisk: ANC ≥0.5 × 10^9/L; trombocytter ≥20 × 10^9/L; hemoglobin ≥60 g/L.
(2) Koagulasjon: INR ≤1.5 × ULN og APTT ≤1.5 × ULN.
(3) Hepatisk: AST og ALT ≤5 × ULN; totalt bilirubin ≤1.5 × ULN.
(4) Renal: serumkreatinin ≤1.5 × ULN eller kreatininklering ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Kardial: NYHA klasse I-II; LVEF ≥50%; ingen perikardial væskeansamling; og ingen klinisk signifikante EKG-abnormaliteter.

(6) Pulmonal: oksygenmetning ≥92% på romluft; ingen klinisk signifikant pleural væskeansamling.

6.
Estimert forventet levetid større enn 6 måneder.
7. Avtale om å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i 24 måneder etter CAR T-celleinfusjon; kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening.

8. Evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere historie med, eller samtidig, andre aktive maligniteter, inkludert malignitets-assosiert polymyositt/dermatomyositt.
Unntak inkluderer cervixcarcinoma in situ, ikke-invasivt basalcelle- eller planocellulært hudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt, eller duktal carcinoma in situ etter kurativ kirurgi, forutsatt at deltakeren anses som kurert eller har vært sykdomsfri i minst 2 år.

2. Alvorlig lungesykdom innen de siste 3 månedene, slik som moderat til alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (gjennomsnittlig pulmonal arterietrykk >60 mmHg ved ekkokardiografi), behov for supplerende oksygen via reservoarmaske ved screening, eller behov for ikke-invasiv eller invasiv mekanisk ventilasjon.

3. Ved screening, serum IgA, IgG, og IgM under nedre grenseverdi (LLN).
4. Bruk av noen av følgende medikamenter eller terapier innenfor spesifiserte tidsvinduer:

1. Bruk av B-celledepleterende terapi innen 1 måned før screening og vurdert av forskeren som ikke å ha mislyktes med behandling, inkludert midler rettet mot CD19, CD20, CD22, CD52, CD38, eller BCMA (monoklonale antistoffer eller bispesifikke antistoffer).
2. Høy dose intravenøst humant immunoglobulin (IVIG) innen 1 måned før screening.
3. Terapeutisk dose systemiske kortikosteroider innen 24 timer før lymfodepleterende kondisjonering (prednison >20 mg/dag eller ekvivalent).
4. Kortikosteroid pulsterapi innen 2 uker (definert som prednison ≥500 mg/dag eller ekvivalent).
5. Telitacicept innen 2 uker før screening, eller belimumab innen 3 uker før screening.

5. Historie med alvorlig sentralnervesystem (CNS) sykdom eller relaterte symptomer innen de siste 6 månedene (enkel trigeminusnevralgi ekskludert), inkludert men ikke begrenset til nevropsykiatrisk lupus, cerebrovaskulær sykdom, encefalitt, hjerneskade, aneurisme, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom, Parkinsons sykdom, samt symptomer som kramper/konvulsjoner, afasi, eller demens.

6. Lupuskrise innen 3 måneder før screening, slik som aktiv CNS-lupus, alvorlig autoimmun hemolytisk anemi, alvorlig immun trombocytopen purpura, alvorlig granulocytopeni, alvorlig myokardskade, alvorlig lupus pneumonitt eller lungeblødning, alvorlig lupus hepatitt, alvorlig vaskulitt, eller andre alvorlige lupusmanifestasjoner.

7. Alvorlig nyresykdom, inkludert alvorlig lupusnefritt innen 8 uker før screening (definert som urinprotein >4 g/24 timer, eller serumkreatinin >1.5 × ULN, eller kreatininklering <30 mL/min ved Cockcroft-Gault), aktiv nefritt som krever bruk av protokoll-forbudte medikamenter, eller nefritt som krever prednison >500 mg/dag (eller ekvivalent systemiske kortikosteroider) i ≥14 dager.

8. Alvorlig overfølsomhet/allergi mot noe lymfodepleterende kondisjoneringsmiddel brukt i denne studien eller mot noen komponent relatert til CAR T-celleproduksjon/-kultur.

9. Hepatitt B: positiv HBsAg med påvisbar HBV DNA i perifert blod; Hepatitt C: positivt anti-HCV med påvisbar HCV RNA; Syfilis: RPR/TRUST titer ≥1:8; HIV: positivt HIV-antistoff.

10. Ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, eller enhver annen infeksjon som, etter forskerens vurdering, gjør deltakeren uskikket for studiedeltakelse.

11. Historie med større organtransplantasjon (f.eks. hjerte- eller lungetransplantasjon).

12. Aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose ved screening (definert som positiv tuberkulintest eller positiv interferon-gamma-frigjøringsassay), uavhengig av fravær av kliniske symptomer eller bildebevis.

13. Noen av følgende kardiovaskulære sykdommer innen 6 måneder før screening, inkludert men ikke begrenset til:

1. Kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar angioplastikk, stentimplantasjon, eller koronar/perifer arterie bypass-kirurgi.
2. Alvorlige arytmier som krever behandling (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes); medfødt langt QT-syndrom; venstre anterior fascikulær blokk (bifascikulær blokk).
   Asymptomatisk høyre grenblokk er tillatt.
3. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

14. Historie med andre autoimmunsykdommer (annet enn målindikasjonen) som krever systemisk behandling, inkludert men ikke begrenset til eosinofil granulomatose med polyangiitt, kryoglobulinemisk vaskulitt, inklusjonskroppsmyositt, anti-glomerulær basalmembransykdom, Behçets sykdom, eller Takayasu arteritt.

15. Ikke-IIM myopati, som legemiddelindusert myopati, eller familiehistorie med humant immunsviktvirus (HIV)-assosiert myopati.

16. Graviditet eller amming.
17.
Mottak av levende vaksine innen 6 uker før lymfodepleterende kondisjonering.

18. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie innen 3 måneder før signering av informert samtykke, mottak av et aktivt undersøkelseslegemiddel, eller intensjon om å delta i en annen klinisk studie i løpet av denne studieperioden, eller mottak av autoimmunsykdomsbehandling ikke spesifisert i protokollen i løpet av studieperioden.

19. Psykiske lidelser som depresjon med suicidal ideasjon eller suicidal tendens.

20.
Enhver annen tilstand eller faktor som, etter forskerens vurdering, gjør deltakeren uskikket for inkludering eller kan påvirke deltakelse i eller fullføring av studien.