CAR-T autologue double cible CD19/BCMA pour les maladies auto-immunes récidivantes/réfractaires

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 à 70 ans (inclus), quel que soit le sexe.
2. Patients ayant échoué à une thérapie antérieure ciblant CD19 ou BCMA unique, avec une période de wash-out d'au moins 6 mois depuis le dernier traitement.
3. Critères spécifiques à la maladie pour différentes indications :

3.1 Lupus érythémateux systémique (LES) modéré à sévère en rechute/réfractaire

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Diagnostic de LES selon les critères de classification EULAR/ACR 2019 pour le lupus érythémateux systémique.
2. Au dépistage, anticorps antinucléaires (AAN) positifs (titre ≥1:80), et/ou anticorps anti-ADN double brin positifs, et/ou anticorps anti-Sm positifs.
3. Activité modérée à sévère de la maladie définie par : score SLEDAI-2000 ≥8 au dépistage ; si l'hypocomplémentémie et/ou les anticorps anti-ADN contribuent au score, le score SLEDAI-2000 clinique (excluant le faible complément et/ou les anti-ADN) doit être ≥6.
4. Antécédents documentés d'au moins 6 mois de traitement standard stable pour le LES avant le dépistage, avec une maladie active pendant au moins 2 mois avant le dépistage.
   Le traitement standard inclut l'utilisation stable (seul ou en combinaison) d'un ou plusieurs des éléments suivants : glucocorticoides (≥20 mg/jour de prednisone ou équivalent), antipaludéens (hydroxychloroquine ≥400 mg/jour ; chloroquine ≥500 mg/jour), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), agents biologiques (rituximab, belimumab, telitacicept), et autres agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs incluant le mycophénolate mofétil (≥2 g/jour), l'azathioprine (≥2 mg/kg/jour), le méthotrexate (≥20 mg/semaine), etc.

3.2 Sclérose systémique (SSc) en rechute/réfractaire

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Diagnostic de SSc selon les critères de classification EULAR/ACR 2013 pour la sclérose systémique.
2. SSc cutanée diffuse telle que définie par LeRoy et al. (1988), caractérisée par une fibrose cutanée étendue impliquant les zones proximales aux coudes et/ou aux genoux.
3. Présence d'une maladie pulmonaire interstitielle (MPI) au dépistage, avec une capacité vitale forcée (CVF) prédite de 45 à 70 %, ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) prédite de 40 à 70 %.
4. Maladie en rechute/réfractaire définie par une réponse inadéquate à un traitement standard antérieur ou une rechute après rémission.
   Le traitement standard inclut les glucocorticoides, le cyclophosphamide, et au moins un agent immunosuppresseur ou immunomodulateur administré pendant ≥6 mois (par exemple, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Preuve d'une maladie active, définie par au moins un des critères suivants : (a) atteinte cutanée progressive au dépistage avec une augmentation du score cutané modifié de Rodnan (mRSS) ≥10 % au cours des 6 derniers mois ; (b) preuve d'une MPI active, incluant une MPI nouvellement diagnostiquée au cours des 6 derniers mois, ou (chez les patients avec une MPI préexistante) une baisse de la CVF ≥10 %, ou une baisse de la CVF ≥5 % accompagnée d'une baisse de la DLCO ≥15 % au cours des 6 derniers mois.

   3.3 Myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) en rechute/réfractaires

   Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

(1) Diagnostic de MII avec une probabilité ≥55 % selon les critères de classification EULAR/ACR 2017 pour les MII, et classé comme dermatomyosite (DM), polymyosite (PM), ou myopathie nécrosante à médiation immune (MNMI).

(2) Maladie active ou sévère définie par : (a) score MMT-8 ≤141 (score total 150) ; et (b) au moins deux des mesures de base anormales suivantes : activité globale de la maladie par le patient sur échelle visuelle analogique (EVA) ≥2 (échelle 0-10) ; activité globale de la maladie par le médecin sur EVA ≥2 (échelle 0-10) ; activité globale extramusculaire de la maladie par le médecin sur EVA ≥2 (échelle 0-10) ; indice d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI) ≥0,25 (échelle 0-3) ; au moins un niveau d'enzyme musculaire >1,5 × limite supérieure de la normale (LSN).

3.4 Syndrome de Sjögren (SS) en rechute/réfractaire

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Diagnostic de SS selon les critères de classification EULAR/ACR 2016 pour le syndrome de Sjögren.
2. Anticorps anti-Ro/SSA positifs au dépistage.
3. Débit salivaire au dépistage : débit salivaire total stimulé ≥0,05 mL/min, ou débit salivaire total non stimulé ≥0,01 mL/min.

4. Maladie active définie par un score ESSDAI ≥5.
   3.5 Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) en rechute/réfractaire

   Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

(1) Diagnostic conforme aux recommandations chinoises pour le diagnostic et le traitement de l'anémie hémolytique auto-immune chez l'adulte (édition 2023).

(2) Preuve d'hémolyse, incluant : anémie basée sur le taux d'hémoglobine ; haptoglobine réduite (<250 mg/L), bilirubine totale élevée (≥17,1 μmol/L, principalement indirecte), lactate déshydrogénase (LDH) élevée, et pourcentage de réticulocytes >4 % ou nombre absolu de réticulocytes >120 × 10^9/L ; et détection d'auto-anticorps érythrocytaires.

(3) Maladie en rechute/réfractaire définie par une réponse inadéquate, une intolérance, une contre-indication, ou une rechute après ≥3 mois de traitement par glucocorticoides combinés à au moins un agent immunosuppresseur (par exemple, cyclophosphamide, azathioprine, alcaloïdes de la pervenche, inhibiteurs de la calcineurine, mycophénolate mofétil) et/ou rituximab.

3.6 Sclérose en plaques (SEP) en rechute/réfractaire

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

(1) Diagnostic de SEP selon les recommandations chinoises pour le diagnostic et le traitement de la sclérose en plaques (édition 2023).

(2) Preuve d'activité de la maladie, répondant à au moins deux des critères suivants : (a) rechute clinique au cours des 12 derniers mois confirmée par un neurologue ; (b) activité à l'IRM, incluant ≥1 nouvelle lésion T2 ou lésion T2 s'agrandissant ou ≥1 nouvelle lésion T1 se rehaussant au gadolinium ; (c) progression du handicap définie par une augmentation du score EDSS par rapport à la ligne de base (≥1,0 point si EDSS de base ≥1,0 ; ≥1,5 points si EDSS de base = 0), maintenue pendant ≥6 mois et non attribuable à une seule rechute.

(3) Maladie en rechute/réfractaire malgré ≥12 mois de thérapie modifiant la maladie (TMM), incluant une réponse inadéquate, une intolérance, une contre-indication, ou une rechute pendant ou après l'arrêt du traitement.

4. Intolérance documentée ou réponse inadéquate à un traitement antérieur par glucocorticoides et au moins deux autres agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, administrés à des doses efficaces pendant ≥3 mois.

5. Fonction organique adéquate, définie par :

(1) Hématologique : ANC ≥0,5 × 10^9/L ; plaquettes ≥20 × 10^9/L ; hémoglobine ≥60 g/L.
(2) Coagulation : INR ≤1,5 × LSN et TCA ≤1,5 × LSN.
(3) Hépatique : ASAT et ALAT ≤5 × LSN ; bilirubine totale ≤1,5 × LSN.
(4) Rénale : créatinine sérique ≤1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Cardiaque : classe NYHA I-II ; FEVG ≥50 % ; pas d'épanchement péricardique ; et pas d'anomalies ECG cliniquement significatives.

(6) Pulmonaire : saturation en oxygène ≥92 % à l'air ambiant ; pas d'épanchement pleural cliniquement significatif.

6.
Espérance de vie estimée supérieure à 6 mois.
7. Accord pour utiliser une contraception efficace pendant toute la période de traitement et pendant 24 mois après l'infusion de cellules T CAR ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au dépistage.

8. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Antécédents ou présence concomitante d'autres tumeurs malignes actives, incluant la polymyosite/dermatomyosite associée à une malignité.
Exceptions : carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde non invasif, cancer de la prostate localisé traité avec intention curative, ou carcinome canalaire in situ après chirurgie curative, à condition que le participant soit considéré guéri ou sans maladie depuis au moins 2 ans.

2. Maladie pulmonaire sévère au cours des 3 derniers mois, telle qu'une hypertension artérielle pulmonaire modérée à sévère (pression artérielle pulmonaire moyenne >60 mmHg par échocardiographie), nécessité d'une oxygénothérapie par masque à réservoir au dépistage, ou nécessité d'une ventilation mécanique non invasive ou invasive.

3. Au dépistage, IgA, IgG et IgM sériques inférieures à la limite inférieure de la normale (LIN).
4. Utilisation de l'un des médicaments ou thérapies suivants dans les délais spécifiés :

1. Utilisation d'une thérapie déplétant les lymphocytes B dans le mois précédant le dépistage et évaluée par l'investigateur comme n'ayant pas échoué, incluant les agents ciblant CD19, CD20, CD22, CD52, CD38, ou BCMA (anticorps monoclonaux ou anticorps bispécifiques).
2. Immunoglobulines humaines intraveineuses (IgIV) à haute dose dans le mois précédant le dépistage.
3. Corticostéroïdes systémiques à dose thérapeutique dans les 24 heures précédant le conditionnement lymphodéplétant (prednisone >20 mg/jour ou équivalent).
4. Thérapie par bolus de corticostéroïdes dans les 2 semaines (définie comme prednisone ≥500 mg/jour ou équivalent).
5. Telitacicept dans les 2 semaines précédant le dépistage, ou belimumab dans les 3 semaines précédant le dépistage.

5. Antécédents de maladie grave du système nerveux central (SNC) ou de symptômes associés au cours des 6 derniers mois (névralgie essentielle du trijumeau exclue), incluant mais non limité à : lupus neuropsychiatrique, maladie cérébrovasculaire, encéphalite, lésion cérébrale, anévrisme, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique, maladie de Parkinson, ainsi que des symptômes tels que crises/convulsions, aphasie, ou démence.

6. Crise lupique dans les 3 mois précédant le dépistage, telle que : lupus du SNC actif, anémie hémolytique auto-immune sévère, purpura thrombocytopénique immunitaire sévère, granulocytopénie sévère, lésion myocardique sévère, pneumopathie lupique sévère ou hémorragie pulmonaire, hépatite lupique sévère, vascularite sévère, ou autres manifestations lupiques sévères.

7. Maladie rénale sévère, incluant une néphropathie lupique sévère dans les 8 semaines précédant le dépistage (définie comme protéinurie >4 g/24 heures, ou créatinine sérique >1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine <30 mL/min par Cockcroft-Gault), néphrite active nécessitant l'utilisation de médicaments interdits par le protocole, ou néphrite nécessitant prednisone >500 mg/jour (ou corticostéroïdes systémiques équivalents) pendant ≥14 jours.

8. Hypersensibilité/allergie sévère à tout agent de conditionnement lymphodéplétant utilisé dans cette étude ou à tout composant lié à la fabrication/culture des cellules T CAR.

9. Hépatite B : AgHBs positif avec ADN du VHB détectable dans le sang périphérique ; Hépatite C : anti-VHC positif avec ARN du VHC détectable ; Syphilis : titre RPR/TRUST ≥1:8 ; VIH : anticorps anti-VIH positif.

10. Infection fongique, bactérienne ou virale non contrôlée, ou toute autre infection qui, selon le jugement de l'investigateur, rend le participant inadapté à la participation à l'étude.

11. Antécédents de transplantation d'organe majeur (par exemple, transplantation cardiaque ou pulmonaire).

12. Tuberculose active ou latente au dépistage (définie par un test cutané à la tuberculine positif ou un test de libération d'interféron-gamma positif), indépendamment de l'absence de symptômes cliniques ou de preuves d'imagerie.

13. L'une des maladies cardiovasculaires suivantes dans les 6 mois précédant le dépistage, incluant mais non limité à :

1. Insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, angor instable, angioplastie coronaire, implantation de stent, ou chirurgie de pontage coronarien/artériel périphérique.
2. Arythmies sévères nécessitant un traitement (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ; syndrome du QT long congénital ; bloc de branche antérieur gauche (bloc bifasciculaire).
   Un bloc de branche droit asymptomatique est autorisé.
3. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >100 mmHg), ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

14. Antécédents d'autres maladies auto-immunes (autres que l'indication cible) nécessitant un traitement systémique, incluant mais non limité à : granulomatose éosinophile avec polyangéite, vascularite cryoglobulinémique, myosite à inclusions, maladie anti-membrane basale glomérulaire, maladie de Behçet, ou artérite de Takayasu.

15. Myopathie non-MII, telle que myopathie induite par les médicaments, ou antécédents familiaux de myopathie associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

16. Grossesse ou allaitement.
17.
Réception d'un vaccin vivant dans les 6 semaines précédant le conditionnement lymphodéplétant.

18. Participation à une autre étude clinique interventionnelle dans les 3 mois précédant la signature du consentement éclairé, réception d'un médicament expérimental actif, ou intention de participer à un autre essai clinique pendant cette période d'étude, ou réception d'un traitement pour maladie auto-immune non spécifié dans le protocole pendant la période d'étude.

19. Troubles psychiatriques tels que dépression avec idées suicidaires ou tendances suicidaires.

20.
Toute autre condition ou facteur qui, selon le jugement de l'investigateur, rend le participant inadapté à l'inclusion ou peut affecter la participation à ou l'achèvement de l'étude.